Resumen Estructurado
Objetivo: evaluar la seguridad e inmunogenicidad de una dosis única de una vacuna hexavalente contra el estreptococo del grupo B (EGB) en embarazadas y analizar si los anticuerpos anti-polisacáridos capsulares (PSC) transferidos por la madre al recién nacido (RN) alcanzan niveles protectores frente a enfermedad invasiva causada por estreptococo del grupo B (EGB).
Diseño: ensayo clínico fase 2 controlado con placebo, realizado en embarazadas, y, en paralelo, estudio observacional, de casos y controles anidado en una cohorte, para determinar qué valores de inmunoglobulinas se asocian a un riesgo reducido de enfermedad invasiva en los RN.
Emplazamiento: varios hospitales universitarios y tres centros de investigación clínica en Sudáfrica.
Población de estudio: (a) Ensayo clínico: 360 mujeres embarazadas sanas de 18 a 40 años y sus hijos RN hasta los 89 días de edad. (b) Estudio de casos y controles: RN con enfermedad invasiva por EGB (casos: 20 prospectivos y 57 retrospectivos) y RN sin enfermedad de madres colonizadas con EGB (controles: 250 prospectivos).
Intervención (ensayo clínico): las mujeres embarazadas fueron asignadas para recibir una dosis única de 5 μg, 10 μg o 20 μg por serotipo de la vacuna EGB con o sin fosfato de aluminio o placebo (n = 360).
Medición del resultado: (a) Ensayo clínico: se obtuvieron muestras serológicas de las mujeres antes y después de la inmunización, y muestras de suero del cordón umbilical en el momento del parto y se analizaron los valores de IgG anti-PSC. (b) Casos y controles: se determinaron las IgG anti-PSC en sangre de cordón y en los casos al diagnóstico de la infección.
Resultados principales: (a) Ensayo clínico: la incidencia de eventos adversos y de eventos adversos graves fue similar en todos los grupos del ensayo tanto para las madres como para los lactantes, 70% vs. 61% y 75% vs. 74%, respectivamente, sin que ninguna fuera atribuida a la vacuna por los investigadores. Se observaron más reacciones locales en los grupos que recibieron la vacuna que contenía fosfato de aluminio. Entre los RN, los eventos adversos graves más comunes fueron anomalías congénitas menores (hernia umbilical y melanocitosis dérmica congénita). La vacuna indujo respuestas de anticuerpos maternos a todos los serotipos, con proporciones de paso de anticuerpos madre a niño de aproximadamente 0,4 a 1,3, según la dosis. El porcentaje de lactantes con concentraciones de IgG anti-PSC superiores a 0,184 μg/mililitro (consideradas protectoras) varió según el serotipo y la formulación: entre el 57 y el 97% de los lactantes tuvieron respuesta serológica a la formulación más inmunogénica. (b) Casos y controles: las concentraciones de IgG anti-PSC adquiridas naturalmente se asociaron con un menor riesgo de enfermedad entre los RN. Los umbrales de IgG que estaban asociados con reducciones del 75 al 95 % en el riesgo de enfermedad fueron de 0,184 a 0,827 μg/mililitro. La incidencia general por cada 1000 nacidos vivos fue de 0,72 para la enfermedad de aparición temprana y 0,83 para la enfermedad de aparición tardía.
Conclusión: la vacuna frente a EGB indujo anticuerpos anti-PSC en mujeres embarazadas que fueron transferidos a los recién nacidos en niveles asociados con un riesgo reducido de enfermedad invasiva por EGB.
Conflicto de intereses: varios autores mantienen relación laboral con los laboratorios Pfizer o AstraZeneca. El ensayo clínico fue diseñado por autores empleados de Pfizer que, además, participaron en la recogida y análisis de los datos.
Fuente de financiación: laboratorio Pfizer y Fundación Bill & Melinda Gates.
Comentario Crítico
Justificación: la colonización materna por EGB implica un riesgo de desarrollo de enfermedad invasiva (sepsis o meningitis con secuelas a nivel del neurodesarrollo), prematuridad y un aumento de la mortalidad, pudiendo llegar a afectar a nivel mundial a alrededor de 395 000 niños en un año1. El desarrollo de estrategias vacunales permitiría disminuir el impacto de la infección, tanto precoz (cuando no hay posibilidad de profilaxis intraparto) como tardía2. Este estudio evalúa una vacuna que incluye 6 de los 10 PSC identificados que causarían el 98% de los casos de enfermedad invasiva.
Validez o rigor científico: se trata de un ensayo clínico aleatorizado fase 2 de seguridad e inmunogenicidad descriptivo, llevado a cabo en hospitales de Sudáfrica en una cohorte de madres sin acceso establecido a profilaxis frente a infección por EGB. La población y la intervención están bien definidas. Se alcanza el tamaño muestral preestablecido, con mínimas pérdidas. La aleatorización se describe en el protocolo y, aunque no hay enmascaramiento para la persona que administra la vacuna o el placebo, sí lo hay para el resto de los profesionales, por lo que ello no afectaría al resultado. El tiempo de seguimiento es adecuado, hasta 6 meses en las madres y 12 en los RN. Respecto al estudio observacional seroepidemiológico, dada la baja prevalencia de enfermedad invasiva, los casos son seleccionados tanto prospectiva como retrospectivamente (de los 77 casos incluidos, 49 son seleccionados retrospectivamente de población que podría haber sido atendida en hospitales no incluidos en la cohorte inicial de estudio). En el análisis final alcanzan proporción controles/casos 3,2 (no la prevista de 4). Los grupos parecen representativos de la población (aunque esta es casi exclusivamente raza negra africana). De la cohorte prospectiva reclutada inicialmente, solo se incluyen aquellas con estudio de colonización por EGB, una sexta parte de las madres (sin que se faciliten los datos de la población excluida); asimismo, una tercera parte no dispone de información serológica y no pueden ser incluidos en el análisis, lo que implica unas pérdidas importantes. Dada la baja prevalencia de enfermedad invasiva no hay representación suficiente de los serotipos más infrecuentes. La medición del efecto (cuantificación de los anticuerpos PSC) es válida e independiente. Considerando el carácter descriptivo del estudio, no se planteó análisis de posibles factores de confusión (como edad gestacional, tipo de parto u otros factores).
Importancia clínica: ningún efecto adverso encontrado se atribuyó a la vacunación. El tamaño muestral probablemente no ha sido suficiente para detectar eventos poco frecuentes. Se observa que la formulación más inmunogénica consigue que entre el 57 y 97% de los niños alcancen valores asociados en el estudio seroepidemiológico a una reducción de riesgo del 75%. Dada la baja prevalencia de la enfermedad, la valoración del nivel de protección adquirido a través de la medición de biomarcadores podría ser una medida subrogada aceptable3, que consideraríamos importante. Un ensayo aleatorizado también fase 2, con una vacuna frente a tres serotipos4, fue también bien tolerada, alcanzando, como en este estudio, mayores concentraciones de anticuerpos específicos que el placebo. Se ha publicado recientemente un estudio que valora positivamente el impacto que tendría la vacunación en términos de morbilidad y mortalidad infantil, de forma que, globalmente, con unos precios razonables de los programas de vacunación, estos podrían ser costoefectivos5.
Aplicabilidad en la práctica clínica: el estudio muestra que la vacuna hexavalente frente a EGB parece segura, aunque falta aún establecer la composición y dosis más eficaz y el nivel de protección real, en estudios diseñados para ello. La aplicabilidad de algunos resultados de este estudio estaría condicionada por el lugar (Sudáfrica), donde el peso de la enfermedad es mayor que en otros entornos y las características raciales y tipo de asistencia sanitaria de la población estudiada.
Revisores: Albi Rodríguez MS1, Cuestas Montañés EJ2.
1Servicio de Pediatría. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.
2Servicio de Pediatría y Neonatología. Hospital Privado Universitario de Córdoba. Córdoba. Argentina.
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