4 de abril de 2019
Expertos del Instituto de Investigación del Centro Médico Infantil en UT Southwestern (CRI), Estados Unidos, han identificado mutaciones genéticas que se acumulan en el hígado adulto y pueden promover la regeneración de de tejido en el contexto de daño hepático crónico.
El uso generalizado de la secuenciación del genoma ha llevado a darse cuenta de que los tejidos normales en personas sanas acumulan cambios espontáneos en el ADN, conocidos como mutaciones somáticas, a lo largo del tiempo. Este proceso ha sido bien caracterizado en el sistema de formación de sangre, pero se desconoce en qué medida las mutaciones somáticas se acumulan con la edad en la mayoría de los órganos sólidos, o el efecto que esta acumulación podría tener en la regeneración de órganos.
«Las mutaciones que surgen en las células normales se ven con mayor frecuencia a través de la lente del cáncer. Si bien algunas mutaciones pueden representar pasos hacia el desarrollo de dicha enfermedad, otras mutaciones pueden promover la curación de los tejidos sin causar cáncer«, dijo el doctor Hao Zhu, profesor asociado en el CRI y de Medicina Interna y Pediatría en UT Southwestern. El doctor Zhu, un autor correspondiente del estudio publicado hoy en la revista Cell, también es un médico tratante en la Clínica Multidisciplinaria de Cáncer de Hígado en el Hospital Parkland.
Los investigadores utilizaron una variedad de técnicas genéticas para identificar genes mutados en pacientes con enfermedad hepática crónica y para evaluar si las mutaciones afectaban la función de las células hepáticas. Debido a que el estudio de las mutaciones somáticas en tejidos normales todavía es un campo relativamente nuevo, el doctor Zhu y sus colaboradores necesitaron desarrollar primero algunas de las técnicas genéticas utilizadas para hacer estos descubrimientos.
«La secuenciación del cáncer se ha realizado durante mucho tiempo, pero la secuenciación de tejido normal aún es nueva para muchos investigadores. Dado que no existe un método establecido para identificar mutaciones en tejidos normales, tuvimos que desarrollar el nuestro«, dijo el doctor Tao Wang, coautor correspondiente y profesor en el Centro para la Genética de la Defensa del Huésped en UT Southwestern. El doctor Wang, miembro del Centro de Investigación Biomédica Cuantitativa de la Universidad de Texas, junto con el estudiante egresado Tianshi Lu, desarrolló métodos computacionales para analizar los datos de secuenciación generados en este estudio.
Estos enfoques permitieron a los investigadores encontrar cientos de mutaciones en muestras de hígado obtenidas de pacientes en el Hospital Parkland. Luego, los investigadores utilizaron un nuevo método de detección genética basado en CRISPR en hígados de ratón para probar las consecuencias funcionales de las mutaciones para regenerar el hígado. Esta búsqueda llevó a la identificación de un puñado de mutaciones que tuvieron efectos pronunciados en la regeneración de este órgano.
«El método de detección CRISPR desarrollado por Joyce Jia, una estudiante egresada de mi laboratorio, fue una parte crítica del estudio que nos permitió identificar genes importantes entre un gran número de candidatos. Este enfoque no solo nos permitió examinar el impacto de las mutaciones somáticas encontradas en las personas, sino que además esperamos usarlo para hallar nuevos medicamentos que permitan incrementar la regeneración de órganos en los seres humanos«, indicó Zhu.
Asimismo, el doctor Min Zhu, uno de los primeros coautores del estudio, eliminó los genes mejor clasificados en los hígados de ratones para imitar los efectos de las mutaciones observadas en muestras de hígado humano. Los investigadores descubrieron que estos hígados alterados genéticamente tenían una mayor capacidad regenerativa después del daño hepático.
«Descubrimos que muchas mutaciones proporcionaban a las células hepáticas ventajas de aptitud física, lo que les daba una ventaja sobre las células no mutadas en términos de crecimiento y supervivencia después de los ataques ambientales«, comentó Hao Zhu. «Sin embargo, el hallazgo más notable de nuestro estudio fue que es poco probable que algunos genes mutados con fuertes influencias en la regeneración promuevan el cáncer, pues rara vez poseen mutaciones en muestras de cáncer de hígado. Este descubrimiento sugiere que ciertas mutaciones son seleccionadas para regenerar tejidos durante lesiones crónicas que promueven la adaptación del tejido o la regeneración sin promover el desarrollo de cáncer«.
Este resultado es sorprendente, dado que el daño crónico de los tejidos promueve el desarrollo de cáncer, especialmente en el hígado, agregó.
Los hallazgos tienen implicaciones para los pacientes con enfermedad hepática crónica. Actualmente, estas personas tienen opciones de tratamiento limitadas y están en riesgo de desarrollar cáncer de hígado, una de las causas de más rápido crecimiento de muerte por cáncer en países como Estados Unidos. Comprender si la frecuencia y los tipos de mutaciones pueden predecir el riesgo de cáncer pemitiría, a futuro, que los médicos identifiquen pacientes con mayor riesgo de cáncer de hígado y estimular más esfuerzos para la detección o prevención del cáncer. Además, una mejor comprensión de cómo los genes mutados promueven el crecimiento y la regeneración de los tejidos, sin promover el cáncer, podría permitir a los científicos desarrollar terapias capaces de prevenir con seguridad la progresión de la enfermedad hepática.
