Una proporción sustancial de personas con sobrepeso (~50%) y con obesidad (~30%) no evidencian complicaciones metabólicas y cardiovasculares.

     Este fenotipo metabólico presente en algunos pacientes con obesidad se ha denominado Obesidad metabólicamente saludable (MHO, por sus siglas en inglés).

     Se observa más a menudo en pacientes jóvenes, físicamente activos con un mejor estado nutricional y bajos niveles de almacenamiento de grasa ectópica y visceral.

Figura 1: Obesidad metabólicamente saludable y metabólicamente no saludable.

     Es importante destacar que el valor pronóstico de MHO fue cuestionado recientemente por un estudio de cohorte de 3.5 millones de individuos (desde 1995 a 2015) en donde se observó que las personas con MHO tienen un mayor riesgo de enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia cardíaca en comparación con los individuos de peso normal metabólicamente sanos.

     La evidencia indica que MHO es probablemente una condición transitoria, que lleva a los individuos a MUO a mediano y largo plazo.

 Definición de MHO

     Actualmente no existen criterios universalmente aceptados para identificar MHO. La mayoría de los autores están de acuerdo en que MHO presenta además de IMC en rango de obesidad, tres características clínicas:

• Poca acumulación de tejido adiposo visceral y grasa ectópica (para igual adiposidad total).
• Sensibilidad a la insulina preservada.
• Menor grado de inflamación sistémica y del tejido adiposo en comparación a los pacientes con MUO.

Factores de estilo de vida modificables (Figura 2)

Figura 2: Factores del estilo de vida modificables.

     La distribución central de la grasa corporal y una función alterada del tejido adiposo son mejores predictores de anomalías metabólicas relacionadas con la obesidad que la masa grasa total per se.

     Un nuevo término científico, adiposopatía (grasa clínicamente enferma) se utiliza para describir el conjunto de alteraciones que caracterizan la disfunción del tejido adiposo y probablemente contribuya al síndrome cardiometabólico. (Tabla 1)

Tabla 1: Factores predictores de la distribución de la grasa corporal.

Distintos depósitos de tejido adiposo:  Diferente riesgo metabólico

     El tejido adiposo no es un órgano uniforme, único y funcionalmente pasivo: una localización anatómica diferente (ej. visceral versus subcutánea) y un tipo de grasa diferente (ej. blanca versus marrón) hacen la diferencia.

     La MHO se caracteriza por una mayor cuantía de tejido adiposo subcutáneo y menor de tejido adiposo visceral, así como también menor acumulación de grasa en hígado y en el músculo esquelético.

     Estudios epidemiológicos han demostrado que, para una cantidad total de grasa, la mayor acumulación en el tejido adiposo subcutáneo de las extremidades es un determinante de obesidad metabólicamente saludable y se asocia con menos riesgo de incidencia de enfermedades cardiovasculares. Por el contrario, en individuos con igual obesidad, la prevalencia de la acumulación de grasa en el tejido adiposo visceral se asocia a un fenotipo de obesidad metabólicamente no saludable (MUO) caracterizada por hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa y dislipidemia aterogénica.

     En presencia de balance calórico positivo, la expansión del tejido adiposo subcutáneo previene el riesgo de sobrecarga de lípidos y acumulación de grasa en el tejido adiposo visceral y tejidos no adiposos como hígado y músculo (depósitos ectópicos). Por lo tanto, a nivel de depósitos específicos de grasa, la diferencia entre obesidades metabólicamente saludables y no saludables pareciera está reflejada por el estado saludable del tejido adiposo subcutáneo (TAS) es decir, un TAS saludable en MHO y disfuncional en MUO.

 Diferentes depósitos de tejido adiposo cumplen diferentes funciones

     El tamaño del adipocito refleja el balance entre la acumulación de triglicéridos y la movilización, y es una característica morfológica importante a ser considerada en los desórdenes metabólicos.

     Junto con la hipertrofia, el reclutamiento y la proliferación de precursores adipositarios son mecanismos claves subyacentes a la expansibilidad del tejido adiposo en respuesta al exceso de energía. Una modificación en la capacidad de acumular lípidos del tejido adiposo subcutáneo (no adecuada a la magnitud del balance energético positivo) podría favorecer la dispersión de los lípidos al tejido adiposo visceral. En el depósito visceral, los adipocitos hipertrofiados se caracterizan por un estado hiper lipolítico no sensible a los efectos anabólicos de la insulina, produciendo una gran cantidad de ácidos grasos libres circulante favoreciendo la diseminación de lípidos hacia otros tejidos que no son fisiológicamente depósitos de grasa como el hígado, corazón, músculo esquelético, y el páncreas. Este paradigma ayuda a explicar por qué algunos individuos con obesidad no desarrollan anormalidades metabólicas asociadas a obesidad, pero no puede explicar por qué algunos sujetos delgados tienen mayor riesgo de enfermedades metabólicas.

     La disfunción del tejido adiposo o adiposopatía se caracteriza por alteración en la adipogénesis, reducción en la expansibilidad del tejido adiposo, hipertrofia de los adipocitos, alteración en el metabolismo lipídico e inflamación del tejido adiposo. La adipogénesis defectuosa puede ser el principal factor de la disfunción del tejido adiposo y su relación con los desórdenes metabólicos.

     Los hallazgos en humanos indican que la adipogénesis defectuosa puede estar involucrada en el desarrollo de insulino resistencia sistémica asociada a obesidad e inflamación; los dos marcadores más importantes de la obesidad metabólicamente no saludable.

     Para concluir, la salud metabólica de los individuos con obesidad puede depender en última instancia de su potencial adipogénico.  Una adecuada capacidad adipogénica puede favorecer la actividad de “buffer energético” del tejido adiposo asegurando una protección en la salud metabólica; sin embargo, para cada individuo existe una capacidad finita del proceso de adipogénico para procesar y operar, y un límite finito en donde el tejido adiposo se puede expandir.  Una vez que se excedió esta capacidad, ocurren una secuencia de eventos críticos que conducen a complicaciones metabólicas propias de la MUO. La hipótesis de la adipogénesis defectuosa sería un elemento clave de los desórdenes metabólicos relacionadas con la obesidad y podría explicar la existencia de sujetos delgados metabólicamente no saludables. (Figura 3)

Figura 3: Adipogénesis defectuosa y su fisiopatología.

Conclusión y perspectivas

• La obesidad, definida por el índice de masa corporal y la masa grasa total, es un factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares independientemente del estatus de salud metabólica asociado. Por lo tanto, reducir la masa grasa con intervenciones multimodales continúa siendo el principal blanco terapéutico para alcanzar este objetivo.
• Con respecto a las disfunciones metabólicas asociadas a la obesidad, el primer punto a mencionar es la falta de criterios universalmente aceptados para definir la obesidad metabólicamente saludable. En este contexto, la identificación de metabolitos individuales y de vías capaces de distinguir entre obesidad metabólicamente saludable y obesidad metabólicamente no saludable podría ayudar a establecer criterios diagnósticos y pronósticos para las complicaciones cardiometabólicas.
• Con respecto a la distribución de grasa corporal, el tejido adiposo visceral y la grasa ectópica acumulada son el principal contribuyente a las complicaciones metabólicas por encima del índice de masa corporal. Inversamente, una mayor cuantía de masa grasa del tejido celular subcutáneo es un rasgo asociado a obesidad metabólicamente saludable.

     Por lo tanto, el desafío de implementar en la práctica clínica la valoración de la distribución de grasa para valorar riesgo debe ser considerada una prioridad.

     Al mismo tiempo, investigaciones futuras deben enfocarse en clarificar los factores genéticos y ambientales que influencian el perfil de distribución de grasa y el riesgo cardiometabólico asociado.

     El avance en la comprensión de los mecanismos moleculares que promueven un perfil de distribución de grasa favorable y TA más saludable pueden ayudar a identificar nuevos objetivos diagnósticos para mejorar la habilidad de discernir entre individuos con obesidad metabólicamente saludable y no saludable y enriquecer el armamento farmacológico contra las complicaciones cardiometabólicas de la obesidad.

Referencias:

C. lacobini, G. Pugliese, C. Blasetti Fantauzzi, et al., Metabolically healthy versus metabolically unhealthy obesity, Metabolism Clinical and Experimental, https://doi.org/10.1016/j.metabol.2018.11.009