La infertilidad se define como el fracaso para lograr embarazo dentro de los 12 meses de relaciones sexuales sin protección. Es una de las complicaciones emergentes de la obesidad, y afecta aproximadamente al 15% de las parejas. Las mujeres con obesidad frecuentemente experimentan ciclos menstruales irregulares con anovulación y/o patología endometrial, con síndrome de ovario poliquístico (SOP) y el tiempo hasta la concepción es más largo que el de mujeres con peso normal incluso cuando los ciclos menstruales son regulares. Los mecanismos que subyacen en la infertilidad dismetabólica y la obesidad son numerosos.

 

Bases hormonales y moleculares de la infertilidad dismetabólica:

 

El tejido adiposo (TA) en la obesidad, actúa como un órgano endocrino. Las señales derivadas de un TA disfuncional afectan el metabolismo de la glucosa y de los lípidos, la ingesta de alimentos, la inflamación y la sensibilidad a la insulina a través de mecanismos autocrinos, paracrinos y endocrinos. En conjunto esto puede conducir a la infertilidad dismetabólica, que ha sido asociada clásicamente con el SOP, mientras que múltiples mecanismos adicionales hacen que el cuadro sea mucho más complejo: desregulación hormonal, incluyendo insulinoresistencia (IR), hiperandrogenismo, inflamación crónica, estrés oxidativo, y el eje intestino-cerebro alterado. (Figura 1).

 

 Desregulación hormonal

 

La IR es un aspecto fundamental del SOP, ya que casi el 60-70% de las mujeres con el síndrome lo presentan. Se demostró una reducción de fosforilación de tirosina y aumento de la fosforilación de la serina en el receptor de insulina del receptor de insulina (INSR), con efectos activadores e inhibidores, respectivamente.

Figura 1: Infertilidad dismetabólica.

 

La hiperinsulinemia, se asocia paradójicamente con la sensibilidad a la insulina en el tejido ovárico, lo que significa que el exceso de insulina conduce a la producción de  andrógenos exceso. La hiperinsulinemia también suprime la síntesis de la globulina trasportadora de hormonas sexuales (SHBG) en el hígado, lo que conduce a un aumento de andrógenos libres que contribuyen a la hiperandrogenemia clínica. Además, la disfunción de las células de la granulosa debida a la inhibición de la FSH contribuye al exceso de andrógenos; a su vez, el hiperandrogenismo activa el crecimiento de pequeños folículos antrales, pero perjudica la ovulación al inhibir el crecimiento del folículo dominante.

Finalmente, las mujeres con SOP parecen tener niveles elevados de leptina que correlacionó positivamente con IR, índice de masa corporal (IMC) e índices de obesidad central. 

Por otro lado, el exceso de peso se asocia con disfunciones del eje hipotálamo-hipófisis.

Los niveles de hormona luteinizante (LH) aumentan y la hormona folículo estimulante (FSH) disminuyen, debido al aumento de frecuencia del pulso de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).

Además, la hiperglucemia y la diabetes son cofactores de riesgo para la disfunción reproductiva, ya que la hiperglucemia podría inducir el deterioro de la fertilidad por acumulación de productos finales de glicación avanzada.

 

Inflamación crónica de bajo grado y estrés oxidativo

 

Múltiples estudios han reportado una elevación de marcadores inflamatorios, como PCR, interleucina-8 (IL-8), MCP‐1, interleucina‐18 (IL‐18), IL‐6 y factor de necrosis tumoral‐α en mujeres con SOP. 

El estrés oxidativo contribuye a la infertilidad femenina, provocando la apoptosis de las células de la granulosa, así como la atresia de los folículos.  El estrés oxidativo puede ser tanto una causa como una consecuencia de la mala calidad de los ovocitos.

 

El eje intestino‐cerebro y el microbioma

 

El eje intestino‐cerebro conecta bidireccionalmente el sistema nervioso central y sistema nervioso entérico. Las interacciones suelen estar mediadas por la microbiota intestinal a través de vías inmunes, neuroendocrinas y vagales. Al menos 20 hormonas gastrointestinales están involucradas en la interacción cerebro-intestino y tienen un papel clave, para reducir el apetito, aumentar la saciedad, retrasar el tiempo de vaciado, promoviendo la secreción de insulina y la proliferación de células β de los islotes pancreáticos. Se informó que las mujeres con SOP muestran hormonas intestinales más bajas como la grelina, PYY (péptido YY) serotonina y GLP‐1. (glucagon peptid like 1). 

Se demostró que altos niveles de exposición prenatal a andrógenos causan disbiosis en el bebé, así como alteraciones a largo plazo que conducen a un mayor riesgo de desarrollar SOP. La composición del microbioma tiene correlación con hiperandrogenismo clínico y bioquímico y está relacionada con IR, uno de los factores críticos en SOP. Los pacientes con SOP y/u obesidad tienen un microbioma caracterizado por reducción en la riqueza general de especies y composición en comparación con individuos sanos. 

El microbioma de las mujeres con SOP tiene peculiaridades específicas. Es probable que la composición sea la que conduce a la disminución perjudicial de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) cuya producción promueve la secreción de insulina, PYY y serotonina y proteger la integridad de la barrera intestinal. 

 

Conclusión

La infertilidad dismetabólica representa un choque de dos pandemias en una era en la que las mujeres que buscan embarazo suelen tener mayor IMC y mayor edad que en el pasado.  Estas mujeres suelen demorar más tiempo para concebir, además de tener menos probabilidades de lograrlo. El tratamiento, que incluye medidas como cambios en el estilo de vida y farmacoterapia, tiene un impacto beneficioso en la calidad de vida de las personas.  Se requiere una comprensión más profunda de los vínculos entre obesidad y la infertilidad para desarrollar tratamientos centrados en el papel del eje cerebro‐intestino e inflamación crónica. 

 

Referencias:

Medenica S, Spoltore ME, Ormazabal P, Marina LV, Sojat AS, Faggiano A, Gnessi L, Mazzilli R, Watanabe M. Female infertility in the era of obesity: The clash of two pandemics or inevitable consequence? Clin Endocrinol (Oxf). 2022 May 29.

 

Codigo de Aprobación: AR23OB00004

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