Día mundial contra el Melanoma

Adrián P. Huñis MD 
Editor en Oncología NetMD

INTRODUCCIÓN 

El Día Mundial contra el Melanoma se celebra el 23 de mayo de cada año. El melanoma es el tipo más agresivo de cáncer de piel y su incidencia ha aumentado significativamente en las últimas décadas. Este día se estableció con el objetivo de concienciar a la población sobre la importancia de la prevención, detección temprana y tratamiento adecuado del melanoma. 

La campaña del Día Mundial contra el Melanoma busca informar sobre los factores de riesgo, la importancia de la protección solar, la autoexploración de la piel y la consulta médica ante cualquier cambio sospechoso en los lunares o manchas cutáneas. 

El Día Mundial contra el Melanoma fue establecido por la organización internacional Melanoma World Society (MWS) en el año 2005. Desde entonces, diversas organizaciones, médicos, instituciones y comunidades de todo el mundo se unen en esta fecha para llevar a cabo actividades de concienciación y educación acerca del melanoma y su prevención. 

Es importante destacar que el melanoma es un cáncer de piel altamente peligroso, pero si se detecta en etapas tempranas, tiene altas tasas de curación. Por lo tanto, la concienciación sobre los factores de riesgo, la protección solar y la detección temprana son fundamentales para reducir el impacto del melanoma en la población. (Foto 1)

Foto 1 

GENERALIDADES 

El melanoma es un tipo de cáncer que se origina en las células productoras de pigmento de la piel, conocidas como melanocitos. Estas células son responsables de la producción de melanina, el pigmento que proporciona color a la piel, el cabello y los ojos. El melanoma puede desarrollarse tanto en la piel como en las mucosas, como las membranas que recubren el tracto digestivo, el tracto urinario y los órganos reproductivos. 

El melanoma puede afectar a personas de todas las edades, pero es más común en adultos jóvenes. Aunque es menos frecuente que otros tipos de cáncer de piel, como el carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas, el melanoma es más agresivo y tiene un mayor potencial de diseminación a otras partes del cuerpo si no se detecta y trata a tiempo. 

Los signos y síntomas del melanoma pueden variar, pero generalmente se caracterizan por cambios en la apariencia de los lunares o la aparición de nuevas lesiones en la piel. Algunos de los signos de advertencia del melanoma incluyen: 
1) Asimetría: un lunar o una lesión cutánea con una forma irregular o asimétrica. 
2) Bordes irregulares: los bordes de un lunar o una lesión son desiguales, dentados o borrosos. 
3) Coloración variable: un lunar o una lesión que presenta diferentes tonalidades de color, como negro, marrón, azul, rojo o blanco. 
4) Diámetro: un lunar o una lesión con un diámetro superior a 6 mm (aunque también puede ser más pequeño). 
5) Evolución: cambios en el tamaño, la forma, el color o la textura de un lunar existente, o la aparición repentina de una nueva lesión. 

COMO SE DESARROLLA EL MELANOMA? (Foto 2)

Foto 2. 

NIVELES DE CLARK Y PROFUNDIDAD DE BRESLOW 

Los niveles de Clark y la profundidad de Breslow son dos sistemas de clasificación utilizados para evaluar la extensión del melanoma y determinar su estadificación. Ambos sistemas proporcionan información importante sobre la invasión del melanoma en la piel y se utilizan para guiar el tratamiento y predecir el pronóstico de la enfermedad. Niveles de Clark: 

1) Los niveles de Clark clasifican la invasión del melanoma en la piel en cinco etapas, desde el nivel I hasta el nivel V. Cada nivel se define según la profundidad de invasión y la capa de la piel afectada. A continuación se describen los niveles de Clark: 
- Nivel I: El melanoma se encuentra solo en la capa superior de la epidermis (la capa más externa de la piel). 
- Nivel II: El melanoma invade la epidermis hasta la unión entre la epidermis y la dermis (la capa media de la piel). 
- Nivel III: El melanoma se extiende a través de la unión entre la epidermis y la dermis y se encuentra en la parte superior de la dermis. 
- Nivel IV: El melanoma invade la dermis en su totalidad. 
- Nivel V: El melanoma se extiende más allá de la dermis y afecta a tejidos más profundos, como el tejido subcutáneo, los músculos o los huesos. 

2) Profundidad de Breslow: La profundidad de Breslow mide la distancia vertical en milímetros desde la capa más superficial de la epidermis hasta el punto más profundo de invasión del melanoma. Proporciona información sobre el grosor del melanoma y su capacidad para propagarse. Cuanto mayor sea la profundidad de Breslow, mayor será el riesgo de metástasis. Se mide con precisión utilizando un microscopio para examinar una biopsia del melanoma. 

Ambos sistemas de clasificación, los niveles de Clark y la profundidad de Breslow, son importantes para determinar la etapa del melanoma y planificar el tratamiento adecuado. Otros factores, como la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos y la presencia de células cancerosas en el torrente sanguíneo, también se tienen en cuenta para la estadificación y el pronóstico del melanoma.(Foto 3)

BIOLOGÍA MOLECULAR Y FACTORES GENÉTICOS 

La biología molecular se refiere al estudio de los procesos biológicos a nivel molecular, centrándose en los componentes celulares, como los ácidos nucleicos (ADN y ARN), las proteínas y las interacciones entre ellos. La biología molecular ha revolucionado nuestra comprensión de la genética, la función celular y los mecanismos subyacentes de diversas enfermedades, incluido el cáncer de piel como el melanoma. 

En el caso del melanoma, se ha descubierto que varios factores genéticos desempeñan un papel importante en el desarrollo y la progresión de la enfermedad. Algunos de los factores genéticos conocidos incluyen:

1) Mutaciones en genes supresores de tumores: Se han identificado mutaciones en genes supresores de tumores, como el gen p53 y el gen CDKN2A (que codifica la proteína p16INK4a), en algunos casos de melanoma. Estas mutaciones pueden predisponer a las células a la proliferación descontrolada y la formación de tumores.

2) Mutaciones en genes reguladores del ciclo celular: Alteraciones en genes que regulan el ciclo celular, como los genes BRAF y NRAS, son comunes en el melanoma. Estas mutaciones pueden activar vías de señalización celular que promueven el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas.

3) Marcadores moleculares: Se han identificado varios marcadores moleculares asociados con el melanoma, como la expresión de la proteína S100, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). Estos marcadores pueden ayudar a los médicos a diagnosticar el melanoma y determinar el pronóstico de la enfermedad.

4) Inestabilidad genómica: El melanoma a menudo muestra inestabilidad genómica, lo que significa que hay una alta tasa de mutaciones y cambios genéticos en las células tumorales. Esto puede ser el resultado de defectos en los mecanismos de reparación del ADN, lo que permite la acumulación de mutaciones y la progresión del cáncer.

Comprender la biología molecular y los factores genéticos del melanoma es crucial para el desarrollo de terapias dirigidas y enfoques de tratamiento personalizados. La identificación de mutaciones específicas y otros biomarcadores moleculares puede ayudar a orientar el tratamiento y mejorar los resultados para los pacientes con melanoma. 

TRATAMIENTOS 

El tratamiento del melanoma puede variar según la etapa de la enfermedad, la ubicación y la extensión del tumor, así como las características individuales del paciente. A continuación, se presentan algunas opciones comunes de tratamiento utilizadas para el melanoma:

1) Cirugía: La cirugía es el tratamiento principal para el melanoma. Dependiendo de la etapa del melanoma, puede implicar la extirpación del melanoma junto con un margen de piel sana circundante. En casos más avanzados, puede ser necesario extirpar los ganglios linfáticos cercanos afectados por metástasis. En algunos casos selectos, se puede considerar la cirugía reconstructiva después de la extirpación del melanoma.

2) Inmunoterapia: La inmunoterapia es un enfoque de tratamiento que estimula el sistema inmunológico del cuerpo para combatir el melanoma. Puede incluir la administración de medicamentos como inhibidores de puntos de control inmunitario (como el ipilimumab o el pembrolizumab) que ayudan a desbloquear las defensas del sistema inmunológico contra las células cancerosas.

3) Terapia dirigida: Algunos melanomas tienen mutaciones genéticas específicas que pueden ser objetivo de terapias dirigidas. Estos medicamentos (como el vemurafenib o el dabrafenib) están diseñados para bloquear o inhibir las vías de señalización anormales que promueven el crecimiento del melanoma.

4) Quimioterapia: Aunque el melanoma no es generalmente muy sensible a la quimioterapia convencional, en casos de melanoma avanzado o metastásico, puede considerarse su uso en combinación con otros tratamientos. Sin embargo, otros enfoques de tratamiento, como la inmunoterapia y la terapia dirigida, han demostrado ser más efectivos en muchos casos.

5) Radioterapia: La radioterapia utiliza radiación de alta energía para destruir células cancerosas o reducir su crecimiento. Puede ser utilizada después de la cirugía para destruir células cancerosas remanentes o en casos de melanoma avanzado para aliviar los síntomas y controlar el crecimiento tumoral.

El tratamiento del melanoma es altamente individualizado y requiere la evaluación de un equipo médico especializado. El oncólogo o dermatólogo trabajará en conjunto con el paciente para determinar el enfoque de tratamiento más apropiado en función de la etapa del melanoma, el estado de salud general y otros factores relevantes. 

ROL DEL GANGLIO CENTINELA 

El ganglio centinela es el primer ganglio linfático al que normalmente se dirigen las células cancerosas si se diseminan desde un tumor primario, como el melanoma. Este concepto es importante en la estadificación y el tratamiento del cáncer, incluido el melanoma. 

El procedimiento del ganglio centinela implica la identificación y la extirpación quirúrgica del ganglio linfático que está más cerca del sitio del tumor primario. Se considera el "guardián" o el primer punto de drenaje linfático desde el tumor. Si el ganglio centinela no muestra señales de cáncer, es probable que los ganglios linfáticos cercanos tampoco estén afectados, evitando así una cirugía más invasiva de extirpación de todos los ganglios linfáticos de la región. 

El procedimiento del ganglio centinela generalmente implica los siguientes pasos:

1) Inyección de un tinte o un marcador radiactivo: Se inyecta un tinte o un marcador radiactivo cerca del tumor primario. Esto puede realizarse en el quirófano o en una sesión previa a la cirugía.

2) Rastreo del ganglio centinela: El tinte o el marcador radiactivo viaja a través del sistema linfático hacia el ganglio centinela. Los cirujanos utilizan una sonda especial o una cámara gamma para localizar el ganglio centinela.

3) Extirpación del ganglio centinela: Una vez localizado, se realiza una incisión quirúrgica para extirpar el ganglio centinela. Esta muestra se envía al laboratorio para su análisis patológico.

4) Análisis patológico: Los patólogos examinan el ganglio centinela en busca de la presencia de células cancerosas. Si no se encuentran células cancerosas, se considera que los ganglios linfáticos cercanos no están afectados.

El procedimiento del ganglio centinela es una técnica estándar para determinar la propagación del cáncer en el melanoma y otros tipos de cáncer, como el cáncer de mama y el cáncer de cabeza y cuello. Ayuda a los médicos a planificar el tratamiento adecuado y determinar el pronóstico del paciente.(Foto 4)

Foto 4 

TERAPIAS BIOLÓGICAS 

Las terapias biológicas, también conocidas como terapias dirigidas o terapias biológicas dirigidas, son un tipo de tratamiento que se enfoca en bloquear o interferir con vías moleculares específicas involucradas en el crecimiento y la propagación del cáncer. Estas terapias se desarrollan a partir del conocimiento de la biología molecular y los factores genéticos del cáncer, incluido el melanoma. 

En el caso del melanoma, se han desarrollado varias terapias biológicas dirigidas que han demostrado ser efectivas en subgrupos específicos de pacientes con mutaciones genéticas particulares. Algunas de las terapias biológicas utilizadas en el tratamiento del melanoma incluyen:

1) Inhibidores de BRAF: Mutaciones en el gen BRAF ocurren en aproximadamente la mitad de los casos de melanoma. Los inhibidores de BRAF, como el vemurafenib y el dabrafenib, bloquean la actividad de la proteína BRAF mutada, que es responsable de la activación de la vía de señalización del MAP quinasa. Estos inhibidores han demostrado ser eficaces en el tratamiento de melanomas con mutaciones en BRAF.

2) Inhibidores de MEK: En combinación con los inhibidores de BRAF, se pueden utilizar inhibidores de MEK, como el trametinib y el cobimetinib. Estos medicamentos bloquean una enzima llamada MEK, que se encuentra aguas abajo de BRAF en la vía de señalización. La combinación de inhibidores de BRAF y MEK puede mejorar los resultados en pacientes con melanoma con mutaciones en BRAF.

3) Inmunoterapia: La inmunoterapia es otra forma de terapia biológica que utiliza el sistema inmunológico del cuerpo para combatir el cáncer. Los inhibidores de puntos de control inmunitario, como el ipilimumab y el pembrolizumab, se utilizan en el tratamiento del melanoma avanzado o metastásico. Estos medicamentos bloquean las proteínas que regulan la respuesta inmunitaria y ayudan a activar el sistema inmunológico para atacar las células cancerosas.

TERAPIAS EN INVESTIGACIÓN

- Inmunoterapia avanzada: Se están investigando y desarrollando nuevas terapias de inmunoterapia para el melanoma. Esto incluye el desarrollo de inhibidores de puntos de control inmunitario más específicos y eficaces, así como combinaciones de diferentes inmunoterapias para mejorar los resultados en pacientes. 

- Terapias dirigidas: Se están explorando nuevas terapias dirigidas para subgrupos específicos de pacientes con mutaciones genéticas particulares en el melanoma. Se están identificando y desarrollando inhibidores de señalización molecular y vías de transducción de señales clave para bloquear el crecimiento y la propagación del melanoma. 

- Terapia celular adoptiva: La terapia celular adoptiva implica la modificación genética de las células del sistema inmunológico del paciente para que sean más efectivas en la detección y destrucción de las células cancerosas. Se están realizando estudios para investigar la eficacia y seguridad de la terapia celular adoptiva en el tratamiento del melanoma. 

- Vacunas terapéuticas: Las vacunas terapéuticas están diseñadas para estimular el sistema inmunológico del cuerpo para reconocer y atacar las células cancerosas. Se están investigando diferentes tipos de vacunas, como las vacunas de péptidos, las vacunas de células dendríticas y las vacunas de ADN, para el tratamiento del melanoma. 

- Terapia fotodinámica: La terapia fotodinámica utiliza una combinación de un agente fotosensibilizador y luz para destruir las células cancerosas. Se están realizando estudios para evaluar la efectividad de la terapia fotodinámica en el tratamiento localizado del melanoma. 

- Terapia genética: Se están investigando enfoques de terapia génica para el melanoma, que implican la introducción de genes específicos en las células cancerosas para inhibir su crecimiento o inducir su muerte. Esto incluye el desarrollo de vectores virales modificados para entregar genes terapéuticos selectivos al melanoma. 

- Terapia combinada: Se están explorando combinaciones de diferentes enfoques terapéuticos, como la combinación de inmunoterapia con terapias dirigidas o con terapias convencionales, como la quimioterapia. El objetivo es mejorar los resultados y superar la resistencia al tratamiento observada en algunos casos. 

- Biomarcadores predictivos y diagnósticos: Los investigadores están trabajando en la identificación y validación de biomarcadores que puedan predecir la respuesta al tratamiento y el pronóstico en pacientes con melanoma. Estos biomarcadores podrían ayudar a personalizar los enfoques terapéuticos y mejorar la precisión del diagnóstico. 

- Terapia basada en la epigenética: La epigenética se refiere a los cambios en la expresión génica que no implican cambios en la secuencia de ADN. Se están estudiando las alteraciones epigenéticas en el melanoma y se están desarrollando terapias que apuntan a corregir o revertir estos cambios, restaurando así la función normal de los genes supresores de tumores. 

- Estudios de prevención y detección temprana: La investigación también se centra en estrategias de prevención del melanoma, como la identificación de factores de riesgo modificables y el desarrollo de medidas de protección solar más efectivas. Además, se están evaluando métodos de detección temprana, como el análisis de sangre y las pruebas de imagen, para mejorar la detección y el diagnóstico precoz del melanoma.

ALGORITMO TERAPÉUTICO SUGERIDO PARA MELANOMA

1) Diagnóstico de melanoma: Se realiza una biopsia de la lesión sospechosa de melanoma para confirmar el diagnóstico. Se determina la etapa del melanoma según la profundidad de Breslow, la invasión del tejido y la presencia de metástasis.

2) Cirugía primaria: Se realiza la extirpación quirúrgica del melanoma primario y se evalúa la presencia de afectación de los márgenes y de los ganglios linfáticos cercanos. En algunos casos, puede ser necesario realizar cirugía de ampliación de los márgenes o cirugía de ganglio centinela.

3) Análisis molecular: Se realizan pruebas moleculares para identificar mutaciones genéticas específicas, como las mutaciones en el gen BRAF. Esto ayuda a determinar el tratamiento dirigido más adecuado, si es necesario.

4) Estadificación y evaluación del riesgo: Se realiza una evaluación completa de la extensión del melanoma y se determina el riesgo de recurrencia y metástasis. Esto puede incluir pruebas de imagen, como tomografías computarizadas o resonancias magnéticas, y análisis de ganglios linfáticos.

5) Terapia adyuvante: En pacientes con melanoma de alto riesgo de recurrencia, se puede considerar la terapia adyuvante para reducir la probabilidad de recaída. Esto puede incluir inmunoterapia o terapia dirigida, dependiendo de las características del melanoma y las mutaciones genéticas presentes.

6) Terapia sistémica para melanoma avanzado: En casos de melanoma avanzado o metastásico, se considera la terapia sistémica. Esto puede incluir inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario o terapia dirigida con inhibidores de BRAF/MEK, según las características moleculares del tumor.

7) Seguimiento y monitoreo: Se realiza un seguimiento regular del paciente con exámenes físicos, análisis de sangre y pruebas de imagen para detectar la recurrencia o la progresión del melanoma. El seguimiento también implica la vigilancia de la salud general y la educación del paciente sobre la detección temprana de nuevos signos o síntomas.


PRONÓSTICO Y SOBREVIDA 

El pronóstico y la sobrevida a cinco y diez años para el melanoma dependen de varios factores, incluyendo la etapa en la que se diagnostica el melanoma, el espesor del tumor, la presencia de metástasis y otros factores individuales del paciente. Es importante recordar que estos son solo datos generales y que cada caso es único. Además, los avances en el diagnóstico y tratamiento pueden influir en las tasas de supervivencia en el futuro. A continuación se presenta una visión general de la sobrevida a cinco y diez años para el melanoma según la etapa:

1) Melanoma en estadio 0 (melanoma in situ): En general, la sobrevida a cinco y diez años para el melanoma en estadio 0 es muy alta, superando el 95% en la mayoría de los casos. Esto se debe a que el melanoma en estadio 0 se encuentra solo en las capas más externas de la piel y no ha invadido tejidos más profundos ni se ha diseminado a los ganglios linfáticos o a otros órganos.

2) Melanoma en estadio I: El melanoma en estadio I se caracteriza por tener un grosor de Breslow menor a 1 mm y no presenta ulceración. La sobrevida a cinco años para el melanoma en estadio I varía entre el 85% y el 95%, dependiendo de factores como el grosor del tumor y la presencia de ulceración. La sobrevida a diez años también es alta, pero puede disminuir ligeramente.

3) Melanoma en estadio II: El melanoma en estadio II se subdivide en estadio IIA, IIB y IIC, según el grosor del tumor y la presencia de ulceración y afectación de los ganglios linfáticos. La sobrevida a cinco años para el melanoma en estadio II varía entre el 50% y el 85%, dependiendo de la subetapa y otros factores de riesgo. La sobrevida a diez años puede ser ligeramente inferior.

4) Melanoma en estadio III: El melanoma en estadio III se caracteriza por la afectación de los ganglios linfáticos regionales y, en algunos casos, la propagación a áreas cercanas de la piel. La sobrevida a cinco años para el melanoma en estadio III varía ampliamente, desde alrededor del 40% hasta alrededor del 70%, dependiendo del número de ganglios afectados y la extensión de la enfermedad. La sobrevida a diez años también puede ser variable.

5)  Melanoma en estadio IV: El melanoma en estadio IV se refiere a melanoma metastásico, donde el cáncer se ha diseminado a órganos distantes, como el hígado, los pulmones, el cerebro u otros sitios. La sobrevida a cinco años para el melanoma en estadio IV es más baja, generalmente alrededor del 10% al 15%. Sin embargo, los avances en la terapia dirigida y la inmunoterapia han mejorado significativamente las opciones de tratamiento y la sobrevida para algunos pacientes con melanoma metastásico.

BIBLIOGRAFÍA 

Adrian Pablo Hunis. MELANOMA -Diagnosis, Pathology and Molecular Biology WHAT HAS ASCO 2020 Canc Therapy & Oncol Int J. 2020; 17(1): 555952.DOI:10.19080/CTOIJ.2020.17.55595 

Luke JJ, Flaherty KT, Ribas A, Long GV. Targeted agents and immunotherapies: optimizing outcomes in melanoma. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(8):463-482. 

Eggermont AM, Spatz A, Robert C. Cutaneous melanoma. Lancet. 2014;383(9919):816-827. 

Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2019;381(16):1535-1546. 

Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9839):358-365. 

Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2017;377(19):1813-1823. 

Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(4):375-384. 

Ascierto PA, Del Vecchio M, Robert C, et al. Ipilimumab 10 mg/kg versus ipilimumab 3 mg/kg in patients with unresectable or metastatic melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(5):611-622. 

Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2015;33(17):1889-1894.

Sullivan RJ, Flaherty KT. Resistance to BRAF-targeted therapy in melanoma. Eur J Cancer. 2013;49(6):1297-1304. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet. 2008;372(9633):117-126. 

Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015;372(1):30-39. 

Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015;386(9992):444-451. 

Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med. 2012;366(8):707-714. 

Johnson DB, Puzanov I. Treatment of NRAS-mutant melanoma. Curr Treat Options Oncol. 2015;16(4):15. 

Dummer R, Hauschild A, Lindenblatt N, et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26 Suppl 5:v126-v132. 

Gyorki DE, Busam K, Cohen G, et al. Diagnosis and management of melanoma. Surg Oncol Clin N Am. 2015;24(2):197-211. 

Long GV, Eroglu Z, Infante J, et al. Long-term outcomes in patients with BRAF V600-mutant metastatic melanoma who received dabrafenib combined with trametinib. J Clin Oncol. 2018;36(7):667-673. 

Sullivan RJ, Fisher DE. Understanding the biology of melanoma and therapeutic implications. Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28(3):437-453.