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Doença de Alzheimer

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diagnóstico e cuidados da Doença de Alzheimer

Doença de Alzheimer

O papel da neuroinflamação na Doença de Alzheimer

A inflamação crônica é uma característica central dos distúrbios neurodegenerativos, incluindo a doença de Alzheimer. Existem fatores tanto dentro quanto fora do cérebro que impactam a patogênese da doença de Alzheimer, com comunicação bidirecional entre o cérebro e os órgãos periféricos.1

  • Acredita-se amplamente que a deposição de amiloide e tau na doença de Alzheimer pode resultar em mudanças inflamatórias no cérebro, levando à neuroinflamação2

Genes de risco para Alzheimer indicam o papel crucial da resposta imune na progressão da doença3,4

  • A noção de que processos neuroinflamatórios desempenham um papel na doença de Alzheimer foi introduzida pela primeira vez na década de oitenta, com base na coloração imuno-histoquímica de cérebros post-mortem5-7
  • Desde então, o papel das células imunes na doença de Alzheimer foi bem validado e apoiado por evidências genéticas, epidemiológicas, neuropatológicas e de biomarcadores.8
  • Mais de 40 loci genéticos de risco para a doença de Alzheimer foram identificados; 3os alelos mais fortemente associados são os da apolipoproteína E (APOE)3,4

Muitos genes de risco para DA estão envolvidos na resposta imunológica, conforme indicado por estudos de Associação Genômica Ampla (GWAS)3,4

APOE e TREM2 são elementos importantes da resposta da micróglia e da neuroinflamação.3

A anotação funcional dos loci de risco da APOE e TREM2 indica um papel crucial para a micróglia e o sistema imunológico no desenvolvimento da doença de Alzheimer3

DA: Doença de Alzheimer; APOE: apolipoproteína E; TREM2: receptor de ativação presente em células mieloides 2

O mecanismo da neuroinflamação na Doença de Alzheimer

Além das placas amiloide e dos emaranhados neurofibrilares da tau, a neuroinflamação desempenha um papel crucial na patologia da doença de Alzheimer.2,9

A ativação inflamatória prolongada das células imunes inatas - micróglia e astrócitos - tem promovido a neurodegeneração ao ativar o inflamassoma, induzindo a fagocitose de sinapses e promovendo a hiperfosforilação de tau e A βoligomerização.10

O mecanismo da neuroinflamação na Doença de Alzheimer9

Adaptado de Leng F and Edison P, 20219

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Micróglia e astrócitos são os principais agentes na neuroinflamação

Sob um desafio patológico, micróglia ativada, astrócitos e macrófagos migrando através da BHE danificada contribuem para a neuroinflamação

A micróglia ativada exibe diversos fenótipos e tem interações multifacetadas com espécies de amiloide e tau, bem como com circuitos neuronais

A neuroinflamação pode ser potencialmente modulada em vários pontos da trajetória da DA para prevenir ou modificar a progressão da doença

BHE: barreira hematoencefálica

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Biomarcadores de neuroinflamação em uso clínico

  • Imagem: PET-TSPO:: indica ativação da micróglia, o sinal PET TSPO é aumentado na doença de Alzheimer2
  • LCR: sTREM2: um indicador precoce da doença de Alzheimer, aumentado na micróglia ao redor das placas amiloides;2 YKL‑40: produzido por astrócitos reativos em resposta à neuroinflamação, os níveis aumentam em comprometimento cognitivo leve e doença de Alzheimer2
  • Baseado em plasma: GFAP: um marcador de astrócitos, preditivo para a patologia de Alzheimer, pode detectar carga de amiloide em doença assintomática e acompanhar a progressão da doença em indivíduos sintomáticos.2

GFAP: proteína glial fibrilar ácida; PET: tomografia por emissão de pósitrons; sTREM2: receptor solúvel de ativação presente em células mieloides 2; TSPO: Proteína translocadora 18kDa; YKL-40: proteína semelhante à quitinase

Componentes-chave da neuroinflamação são micróglia e astrócitos, envolvidos na resposta imune inata.2

Selecione a aba para saber mais.

  • Micróglias são as principais células efetoras imunes no cérebro, responsáveis pela função normal e resposta para proteger o cérebro de patógenos e lesões.1
  • Elas conduzem a imunovigilância, regulando a morte celular e a neurogênese.1,2
  • Após a ativação, as micróglias fagocitam detritos celulares, apresentam antígenos às células T e liberam citocinas e quimiocinas inflamatórias para mediar outras respostas celulares.1,2
  • Micróglias cronicamente ativadas são incapazes de se desligar, resultando em neuroinflamação crônica, dano e morte de células cerebrais.2
  • Micróglias estão envolvidas na ativação do inflamassoma NLRP3 pelo amiloide10
  • Os astrócitos são o tipo de célula mais abundante no SNC, participando de vários processos, como manutenção da barreira hematoencefálica (BHE), regulação do crescimento axonal e mielinização, e redes de sinalização intracelular.1,2
  • Quando ativados em resposta a lesões, são produzidos moléculas pró-inflamatórias, fatores de crescimento e aumento de GFAP.1
  • Os astrócitos interagem com as micróglias para mediar a sinalização pró-inflamatória e contribuem para a morte de neurônios cerebrais na inflamação crônica.2

SNC: sistema nervoso central; NLRP3: domínio de ligação a nucleotídeos, família rica em leucina, domínio contendo pirina-3

A inflamação central pode ser neuroprotetora ou neurotóxica.

Micróglias e astrócitos causam uma resposta neuroinflamatória aguda a desafios imunológicos, como infecção ou lesão.1

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Neuroinflamação aguda e protetora (por exemplo, para combater uma infecção)

A neuroinflamação crônica é um estado patológico que pode levar a lesões teciduais e neurodegeneração.1

Clique no evento desencadeador

Neuroinflamação crônica prejudicial (por exemplo, DA)

GDNF: fator neurotrófico derivado de células gliais

Vários fatores contribuem para a neuroinflamação, como amiloide e tau anormais, idade, fatores de risco genéticos e ambientais.3,10-13

O envelhecimento causa mudanças no sistema imunológico (chamado imunossenescência ou inflamação associada ao envelhecimento) e está associado ao aumento nos níveis de marcadores pró-inflamatórios e citocinas circulantes.1 Células imunológicas inatas provavelmente contribuem para um estado de inflamação crônica no envelhecimento, por exemplo, as micróglias tornam-se mais reativas, com respostas amplificadas e prolongadas, levando a mudanças comportamentais e declínio cognitivo.1

Insultos inflamatórios periféricos, incluindo hipertensão, diabetes, obesidade, disbiose do microbioma intestinal, infecção crônica etc., que frequentemente ocorrem com o envelhecimento, resultam em um estado de inflamação crônica de baixo grau, aumentando assim o risco de neuroinflamação e neurodegeneração.1,10,14

O futuro: estratégia terapêutica visando a neuroinflamação

Visar mecanismos relacionados ao sistema imunológico pode levar a futuras estratégias terapêuticas ou preventivas para a doença de Alzheimer.2

  • Tentativas anteriores de usar medicamentos anti-inflamatórios para tratar a doença de Alzheimer falharam, possivelmente porque afetam tanto os estados inflamatórios protetores quanto os tóxicos das células gliais.2
  • À medida que a compreensão dos processos específicos envolvidos e dos estados das células imunológicas na neuroinflamação melhora, terapias direcionadas estão sendo desenvolvidas para inibir seletivamente processos relacionados a fenótipos prejudiciais2
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DA: Doença de Alzheimer

Referências
  1. Skaper S D, Facci L et al. Uma visão centrada na inflamação da doença neurológica: além do neurônio. Front Cell Neurosci 2018;12:72
  2. Bieger A, Rocha A et al. Biomarcadores de neuroinflamação no modelo AT(N) no contínuo da Doença de Alzheimer. J Alzheimers Dis 2023;10(3):401-417
  3. Scheltens P, De Strooper B et al. Doença de Alzheimer. Lancet 2021;397(10284):1577-1590
  4. Giri M, Zhang M, Lu Y. Genes associados a doença de Alzheimer: uma visão geral e a situação atual. Clin Interv Aging 2016;11:665-681
  5. Duffy P E, Rapport M, Graf L. Proteína ácida fibrilar glial e demência senil do tipo Alzheimer. Neurology 1980;30(7 Pt 1):778-782
  6. Rogers J, Luber-Narod J et al. Expressão de antígenos associados ao sistema imunológico por células do sistema nervoso central humano: relação com a patologia da doença de Alzheimer. Neurobiol Aging 1988;9(4):339-349
  7. McGeer E G, McGeer P L. A importância dos mecanismos inflamatórios na doença de Alzheimer. Exp Gerontol 1998;33(5):371-378
  8. Haage V, De Jager P L. Contribuições neuroimunes para a doença de Alzheimer: um foco em dados humanos. Mol Psychiatry 2022;27(8):3164-3181
  9. Leng F, Edison P. Neuroinflamação e ativação das micróglias na doença de Alzheimer: para onde vamos? Nat Rev Neurol 2021;17(3):157-172
  10. Heneka M T, Carson M J et al. Neuroinflamação na doença de Alzheimer. Lancet Neurol 2015;14(4):388-405
  11. De Strooper B, Karran E. A fase celular da doença de Alzheimer. ​ Cell 2016;164(4):603-615
  12. Nation D A, Sweeney M D et al. A quebra da barreira hematoencefálica é um biomarcador precoce da disfunção cognitiva humana. Nat Med 2019;25(2):270-276
  13. Solleiro-Villavicencio H, Rivas-Arancibia S. Efeito do estresse oxidativo crônico na resposta neuroinflamatória mediada por células T CD4(+) em doenças neurodegenerativas. Front Cell Neurosci 2018;12:114
  14. Walker K A, Le Page L M et al. O papel dos insultos inflamatórios periféricos na doença de Alzheimer: uma revisão e um roteiro de pesquisa. Mol Neurodegener 2023;18(1):37

HQ24SA00002 julho de 2024