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Doença de Alzheimer

Explorando o futuro da pesquisa,
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Doença de Alzheimer

Diferenças de sexo e gênero na Doença de Alzheimer

Você tem conhecimento sobre as diferenças de sexo e gênero e o risco da Doença de Alzheimer?

Verdadeiro ou falso? (3 perguntas rápidas)

Diferenças de sexo e gênero impactam nos perfis de biomarcadores da Doença de Alzheimer ^1,2

A resposta correta é verdadeiro.

A ooforectomia é um fator de risco para a Doença de Alzheimer em mulheres^1,2

A resposta correta é verdadeiro.

Os fatores de risco para a Doença de Alzheimer têm efeito maior em homens^1-3

A resposta correta é falso. Eles têm efeitos mais fortes em mulheres.

A maioria dos pacientes com a Doença de Alzheimer são mulheres^1,4,5

Nos Estados Unidos, em pessoas com 65 anos ou mais, é estimado que 4,1 milhões dos 6,7 milhões de pacientes com a Doença de Alzheimer sejam mulheres e 2,6 milhões, homens⁵

O risco de desenvolver a Doença de Alzheimer durante a vida é:⁴

1 em 5 para mulheres

1 em 10 para homens

Fatores de risco que são igualmente comuns em homens e mulheres, mas que possuem um efeito maior em mulheres:^1-3

Genótipo APOE
Outras variações genéticas em cromossomos autossômicos

Os fatores de risco específicos para Alzheimer em mulheres incluem:^1-3

Distúrbios hipertensivos da gestação
Transição da menopausa/ menopausa precoce
Ooforectomia

Os fatores de risco específicos para Alzheimer em homens incluem:^1-3

Câncer de Próstata
TPA

Mulheres, em comparação aos homens, apresentam uma taxa maior de fatores de risco comuns para Alzheimer devido ao gênero^1-4*

Menor acesso à educação
Diferenças culturais
Depressão e insônia

* Sexo se refere às diferenças biológicas e fisiológicas entre homens e mulheres, com os cromossomos do sexo (X e Y) contribuindo com essas diferenças. Gênero inclui a combinação de influências do ambiente, sociais e culturais em mulheres e homens^1,2
TPA: terapia de privação androgênica; APOE: apolipoproteína E

Diferenças sexuais e mecanismos associados à neurodegeneração^1,2

Os mecanismos biológicos envolvidos no desenvolvimento e progressão da Doença de Alzheimer são multifatoriais e complexos, e podem ser diferentes conforme o sexo.⁴

Hormônios sexuais

Em mulheres, durante a perimenopausa, os níveis de estrogênio variam, causando disfunções nas vias de processamento metabólico, inflamatório e sensorial. O hormônio estimulante folicular durante a menopausa também contribui para a patologia do Alzheimer e para a deficiência cognitiva.⁴

Em homens, ocorre um declínio mais gradual da testosterona devido à idade e essa mudança mais lenta pode mitigar as disfunções nas vias hormonais.⁴

Envelhecimento

Geralmente, o envelhecimento envolve a deterioração das funções fisiológicas, por exemplo, disfunção mitocondrial, instabilidade genômica, senescência celular e diminuição da imunidade. No entanto, homens e mulheres envelhecem de maneira diferente, provavelmente devido a diferenças cromossômicas.⁴

Imunidade inata

A micróglia exibe diferenças na morfologia, densidade, reatividade e atividade fagocitária de acordo com o sexo, incluindo diferenças na resposta anti-inflamatória a DA.⁴

Diversos genes de risco estão especificamente expressos na micróglia e nas células mieloides em pessoas com Alzheimer, por exemplo, TREM2, que dobra ou triplica o risco da Doença de Alzheimer. A micróglia masculina tem maior expressão genética do complexo principal de histocompatibilidade-1 (MHC1), o que pode ser favorável se comparado às mulheres.⁴

Metabolismo

A disfunção metabólica é um processo-chave que ocorre ao mesmo tempo que o envelhecimento e a neurodegeneração, sendo diferente entre homens e mulheres, além de detectável em Alzheimer precoces, onde o metabolismo energético mitocondrial defeituoso possa contribuir para deficiência cognitiva.⁴

O metabolismo da glucose (mostrado pelo PET FDG) em pessoas com Alzheimer é extremamente baixo e está relacionado com a severidade da doença.⁴

AS funções mitocondriais, como a glicólise e a capacidade de armazenamento, são favoravelmente influenciadas pelo estrogênio em mulheres, atrasando o envelhecimento mitocondrial quando comparado aos homens.⁴

Autofagia

Mulheres podem ser mais vulneráveis à agregação proteica precoce e ao desenvolvimento da doença quando comparadas aos homens, devido à baixa autofagia basal que permite o aumento da agregação proteica.⁴

Microbioma intestinal

O microbioma intestinal é necessário para os ritmos sexuais específicos de expressão gênica, função metabólica e distribuição de gordura, assim como ele afeta os processos que envolvem a neurodegeneração (por exemplo: inflamação, fagocitose).⁴

Em pacientes com Alzheimer, a diversidade do microbioma é reduzida.⁴

Diferenças sexuais no número, resposta e fagocitose nas micróglias

Diferenças sexuais no metabolismo
durante o envelhecimento

Diferenças sexuais na autofagia basal, fatores cromossômicos e hormonais

Diferenças sexuais na diversidade do microbioma intestinal

Adaptado de Lopez-Lee C et al, 2024⁴
†ATP6AP2 compõe as ATPAse, envolvidas na acidificação lisossômica durante a autofagia.⁴
‡LAMP2 regula a autofagia regulada por chaperonas (CMA).⁴
AC: anticorpo; TRH: terapia de reposição hormonal; MHC1: complexo principal de histocompatibilidade-1; ROS: espécies reativas do oxigênio; TREM2: receptor de ativação presente em células mieloides 2

Diagnóstico de precisão de acordo com diferenças sexuais e de gênero

O Women's Brain Project é um projeto global atuante que investiga as determinantes sexuais e de gênero envolvidas no cérebro e na saúde mental, incluindo a Doença de Alzheimer.^6,7

As diferenças clínicas entre homens e mulheres incluem interações fisiológicas, farmacocinéticas e farmacodinâmicas, e sintomas⁶

Biomarcadores digitais, definidos como dados objetivos, fisiológica e comportamentalmente quantificáveis, são coletados e medidos por aparelhos digitais, como um aplicativo que analisa as atividades instrumentais cotidianas (iADL) preditivos para a conversão de uma leve deficiência cognitiva para demência devido à Doença de Alzheimer.⁸

Biomarcadores digitais podem ser usados para detectar diferenças baseadas no sexo na Doença de Alzheimer, frequentemente ignoradas no uso das avaliações neuropsicológicas cognitivas padrão⁶
A inclusão de sexo e gênero nos aplicativos digitais de saúde fornece uma oportunidade para incluir variáveis que melhoram os resultados personalizados de saúde, desde a monitoração de fatores de risco ao diagnóstico e tratamento⁶

Reconhecer diferenças sexuais e de gênero permite abordagens específicas em diagnósticos, tratamentos e gerenciamento da Doença de Alzheimer⁶

Próximo: O papel da neuroinflamação na Doença de Alzheimer

DA: Doença de Alzheimer

Referências

Mielke M M. Diferenças de sexo e gênero na demência da Doença de Alzheimer. Psychiatr Times 2018;35(11):14-17
Rocca W A, Mielke M M et al. Diferenças sexuais e de gênero nas causas de demência: uma revisão narrativa. Maturitas 2014;79(2):196-201
O'Neal M A. Mulheres e o risco da Doença de Alzheimer. Front Glob Womens Health 2023;4:1324522
Lopez-Lee C, Torres E R S et al. Mecanismos das diferenças sexuais na Doença de Alzheimer. Neuron 2024;112(8):1208-1221
Alzheimer's Association. Fatos e números da Doença de Alzheimer 2023. Alzheimers Dement 2023;19(4):1598-1695
Castro-Aldrete L, Moser M V et al. Considerações sobre sexo e gênero na Doença de Alzheimer: A contribuição do Women's Brain Project. Front Aging Neurosci 2023;15:1105620
The Women's Brain Project. Disponível em: womensbrainproject.com. Acessado em julho de 2024
Harms R L, Ferrari A et al. Biomarcadores digitais e impactos sexuais no gerenciamento da Doença de Alzheimer - utilidade potencial para abordagens 3P inovadoras. EPMA J 2022;13(2):299-313

HQ24SA00002 julho de 2024