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Doença de Alzheimer

Explorando o futuro da pesquisa,
diagnóstico e cuidados da Doença de Alzheimer

Doença de Alzheimer

Passado, presente e futuro da Doença de Alzheimer

A Doença de Alzheimer (DA) é uma entidade biológica definida pela presença de placas amiloides e emaranhados neurofibrilares da tau (NFT).1

  • É uma doença contínua que começa com a aparição de patologia cerebral em indivíduos assintomáticos e progride por meio de estágios crescentes de fardo patológico, levando, por fim, a aparição e progressão de sintomas clínicos.2,3
  • A doença é diagnosticada in vivo por anormalidades em biomarcadores principais relacionados à patologia amiloide na presença de comprometimento cognitivo.1,3

Principais sinais característicos da Doença de Alzheimer2,4,5

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Que porcentagem de pacientes você diagnostica normalmente para DA nos seguintes grupos etários?

Idade (anos)

<50

<50-60

<61-70

>70

0%

1%-5%

>5%-10%

>10%-25%

>25%-50%

>50%

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O tempo entre o acúmulo amiloide e os sintomas de declínio cognitivo são estimados em cerca de 15 anos, embora as mudanças sejam graduais, sutis no início e não aparentes de imediato.2

  • O desenvolvimento da demência é um processo lento, com mudanças patológicas na Doença de Alzheimer, começando anos antes do aparecimento de sintomas clinicamente evidentes2,6
  • O declínio cognitivo é provável somente quando há acúmulo da proteína amiloide-beta (amiloide) associado a outras mudanças, como disfunção sináptica, NFTs da tau, neuroinflamação e neurodegeneração2

Progressão da Doença de Alzheimer2,6,7

Adaptado de Aisen P S et al, 20172 and El-Hayek Y H et al, 20197
DA: Doença de Alzheimer; AVD: atividades da vida diária; GFAP: proteína glial fibrilar ácida; RM: comprometimento cognitivo leve

Sintomas clínicos da Doença de Alzheimer

O fenótipo mais comum da Doença de Alzheimer é a síndrome amnéstica, presente em cerca de 85% dos casos e tipicamente caracterizada pelo comprometimento em aprender e lembrar novas informações.8 Mudanças de humor e comportamento podem ocorrer antes dos problemas de memória.9

Esquecimento

Perder ou colocar coisas fora do lugar

Ficar perdido

Confusão mesmo em lugares familiares

Dificuldade de resolver problemas ou tomar decisões

Problemas para conversar e encontrar palavras

Perder a noção do tempo

Dificuldade com atividades familiares

Senso de distância afetado

Ansiedade, tristeza ou raiva

Mudanças de personalidade

Ausência no trabalho ou atividades sociais

Comportamento inapropriado

Menos interesse nas emoções alheias

Atualmente, há uma série de tratamentos em desenvolvimento para a Doença de Alzheimer, visando múltiplos mecanismos e refletindo a necessidade do diagnóstico precoce e intervenção.10

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Qual(is) do(s) método(s) abaixo você usa/tem disponível regularmente no auxílio ao diagnóstico da Doença de Alzheimer?

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Usando biomarcadores no diagnóstico da Doença de Alzheimer

  • O diagnóstico da Doença de Alzheimer é difícil baseado somente na apresentação clínica, resultando em uma taxa de erro diagnóstico de aproximadamente 20%8
  • As varreduras estruturais via tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) são uma medida da função cerebral e são usadas para um diagnóstico diferencial a fim de excluir outras causas de comprometimento cognitivo ou demência, como tumores ou patologia vascular2,8
  • A tomografia por emissão de pósitrons (PET) para amiloide e a PET tau são medidas quantitativas diagnósticas para a Doença de Alzheimer, mas não são, necessariamente, acessíveis a todos os clínicos devido ao custo e falta de disponibilidade.8
  • A tomografia por emissão de pósitrons com fludesoxiglicose (PET FDG) é utilizada para medir a taxa metabólica cerebral da glicose (CMRglc). A redução na CMRglc está relacionada à gravidade dos sintomas e é uma medida substituta da neurodegeneração. Isso pode ser usado para o diagnóstico diferencial entre a demência por DA e outros tipos de demência8,11
  • Os biomarcadores de LCR para amiloide e tau estão disponíveis e tendem a ser mais sensíveis do que os biomarcadores de imagem,8 mas executar uma punção lombar é invasivo e os pacientes podem recusar12
  • Biomarcadores sanguíneos para a doença de Alzheimer foram desenvolvidos e podem permitir que mais pessoas sejam diagnosticadas com Alzheimer em um estágio inicial.8

Varreduras PET para imagens cerebrais11

PET amiloide

Paciente saudável

Paciente com DA

PET FDG*

Paciente com RM

Paciente com DA

Imagens Amyloid-PET reproduzidas de Kate MT et al, 201811 sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International License; Imagens de PET FDG adaptadas de Herzholz K et al, 201113
*Na tomografia por emissão de pósitrons com fludesoxiglicose (PET FDG), a coloração vermelha indica áreas com metabolismo significativamente reduzido.
MEEM: miniexame do estado mental

Saiba mais sobre biomarcadores diagnósticos para a Doença de Alzheimer 

O modelo de degeneração amiloide-tau (AT(N))

  • O modelo AT(N) define a Doença de Alzheimer de acordo com a positividade de biomarcadores para amiloide (A), tau (T) e neurodegeneração (N)1,14
  • O modelo é flexível para acomodar a complexidade da Doença de Alzheimer a medida que novos biomarcadores fiquem disponíveis, como os para lesões vasculares, neuroinflamação, oxidação e dano mitocondrial1,14
  • O sistema AT(N) possui tanto marcadores LCR quanto de imagens em cada um dos três grupos, de modo que diferentes biomarcadores possam ser usados dependendo do teste disponível1
  • Critérios revisados (atualização NIA-AA 2023), discutem os biomarcadores principais 1 e 2 (para amiloide e tau) e incluem um modelo expandido do AT(N) denominada AT(NIVS), para incluir três novas categorias de biomarcadores: mecanismos inflamatórios/imunes (I), lesão vascular cerebral (V) e sinucleinopatia (S)3
  • Os testes de biomarcadores devem sempre ser solicitados ou interpretados considerando o contexto clínico. O julgamento clínico é necessário para avaliar se a Doença de Alzheimer é a causa (ou um componente dominante) da apresentação sintomática do paciente

Modelo AT(NIVS) para biomarcadores na doença de Alzheimer (para diagnóstico, estadiamento, prognóstico ou indicador de efeito do tratamento)3

  • Os biomarcadores principais 1 incluem PET amiloide e aqueles que se tornam anormais ao mesmo tempo (A, T1 ou categorias de taxa híbrida); para diagnóstico de DA em pessoas assintomáticas e sintomáticas3
  • Os biomarcadores principais 2 incluem PET tau, 149 pT205, MTBR-tau243 e tau não fosforilado que se tornam anormais em um estágio mais avançado da DA e que estão intimamente ligados ao início dos sintomas3

A

Placas amiloides
(amiloide agregado)

Biomarcador principal
Proteinopatia Amiloide-beta

Principal 1

  • LCR Aβ42
  • Taxa de Aβ42/Aβ40
  • PET amiloide

T

Emaranhados neurofibrilares
(tau agregada)

Biomarcador principal
T1: Analitos de fragmentos solúveis da tau refletindo a reação ao amiloide solúvel ou placas de amiloide.

T2: imagem PET tau ou analitos fluidos indicando proteinopatia da tau

Principal 1 (T1)

  • LCR ou plasma p‑tau217, p‑tau181, p‑tau231

Principal 2 (T2)

  • LCR ou plasma pT205, CSF MTBR‑tau243, fragmentos de tau não fosforilados
  • PET Tau

Taxas de A e T:

  • LCR p-tau181/Aβ42, t-tau/Aβ42
  • Sangue p‑tau217/np‑tau217

N

Neurodegeneração

  • RM ou TC
  • PET FDG
  • LCR tau total
  • LCR NfL
  • NfL sanguíneo

I

Inflamação
(ativação do astrócito)

  • LCR GFAP
  • Plasma GFAP

V

Lesão vascular cerebral

  • Imagens de infarto anatômico,alteração de substância branca (microangiopatia), abundância de espaços perivasculares dilatados

S

Sinucleinopatia
(alfa-sinucleína)

  • LCR alfa‑Syn‑SAA†

Adaptado de Jack C R et al, 20181 and Alzheimer’s Association, 20233
†Analito fluido é somente informativo atualmente.

Desenvolvimento e interpretação do biomarcador amiloide e tau

  • Vários biomarcadores sanguíneos (BMSs) estão em desenvolvimento, mas ainda não são amplamente utilizados na prática clínica.15
  • PET amiloide e PET tau são atualmente usados principalmente para fins de pesquisa, embora estejam incluídos no processo diagnóstico em algumas clínicas15

Adaptado de Iaccarino L et al, 202315

Fatores de risco modificáveis relacionados ao estilo de vida

  • Aproximadamente 40% de todas as demências estão ligadas a fatores de risco modificáveis relacionados ao estilo de vida.16
  • Intervenções multidimensionais podem ajudar a prevenir o declínio cognitivo.16

O estudo FINGER identificou cinco domínios principais onde a intervenção poderia prevenir o declínio cognitivo em idosos sob risco.17

Estudo Finlandês de Intervenção Geriátrica para Prevenir o Comprometimento Cognitivo e a Deficiência (FINGER)17

Um ensaio clínico randomizado de 2 anos para avaliar uma abordagem multidimensional a fim de prevenir o declínio cognitivo em idosos sob risco da população geral (N = 1.260)

Guia nutricional

Exercício físico

Treinamento cognitivo

Atividades sociais

Gerenciamento de fatores de risco vasculares e metabólicos

Próximo: A importância do diagnóstico precoce 

DA: Doença de Alzheimer; AVD: atividades da vida diária; Alfa-Syn-SAA: Ensaios de amplificação de sementes de alfa-sinucleína; LCR: líquido cefalorraquidiano; TC: tomografia computadorizada; FDG: fluordeoxiglicose; GFAP: proteína glial fibrilar ácida; IWG: International Working Group; CCL: comprometimento cognitivo leve; RM: ressonância magnética; NFT: emaranhado neurofibrilar; NIA‑AA: National Institute on Aging and Alzheimer's Association; np‑tau: tau não fosforilada; PET: tomografia por emissão de pósitrons; p-tau: tau fosforilada; WMH: hiperintesidades da matéria branca

Referências
  1. Jack C R, Jr., Bennett D A et al. NIA-AA research framework: em direção a uma definição biológica da Doença de Alzheimer. Alzheimers Dement 2018;14(4):535-562
  2. Aisen P S, Cummings J et al. No caminho para 2025: entendendo o processo contínuo da Doença de Alzheimer. Alzheimers Res Ther 2017;9(1):60
  3. Jack C R Jr, Andrews J S et al. Critérios revisados para o diagnóstico e estadiamento da Doença de Alzheimer: Alzheimer's Association Workgroup. Alzheimers Dement 2024; doi:10.1002/alz.13859
  4. Alzheimer's Association. Fatos e números da Doença de Alzheimer 2023. Alzheimers Dement 2023;19(4):1598-1695
  5. Kinney J W, Bemiller S M et al. Inflamação como um mecanismo central na Doença de Alzheimer. Alzheimers Dement (N Y) 2018;4(1):575-590
  6. US Food and Drug Administration. Doença de Alzheimer precoce: desenvolvendo remédios para o tratamento. Guia para a indústria. Disponível em: fda.gov. Acessado em julho de 2024
  7. El-Hayek Y H, Wiley R E et al. A ponta do iceberg: avaliando os custos socioeconômicos globais da Doença de Alzheimer e demências relacionadas, bem como as implicações estratégicas para stakeholders. J Alzheimers Dis 2019;70(2):323-341
  8. Dubois B, von Arnim C A F et al. Biomarcadores da Doença de Alzheimer: papel no diagnóstico precoce e diferenciado e reconhecimento de variantes atípicas. Alzheimers Res Ther 2023;15(1):175
  9. Organização Mundial da Saúde. Demência. Disponível em: who.int. Acessado em julho de 2024
  10. Cummings J, Zhou Y et al. O funil do desenvolvimento de remédios para a Doença de Alzheimer, 2023. Alzheimers Dement (N Y) 2023;9(2):e12385
  11. Kate M T, Ingala S et al. Prevenção secundária da demência por Alzheimer: contribuições da neuroimagem. Alzheimers Res Ther 2018;10(1):112
  12. Kim K T. Punção lombar: considerações, procedimento e complicações. Encephalitis 2022;2(4):93-97
  13. Herholz K. Perfusão SPECT e PET FDG. Int Psychogeriatr 2011;23 Suppl 2:S25-31
  14. Bieger A, Rocha A et al. Biomarcadores de neuroinflamação no modelo AT(N) no contínuo da Doença de Alzheimer. J Alzheimers Dis 2023;10(3):401-417
  15. Iaccarino L, Burnham S C et al. Biomarcadores diagnósticos da patologia amiloide e tau na Doença de Alzheimer: uma visão geral dos testes para a prática clínica nos Estados Unidos e na Europa. J Prev Alzheimers Dis 2023;10(3):426-442
  16. Livingston G, Huntley J et al. Prevenção da demência, intervenção e cuidados: relatório 2020 da Comissão Lancet. Lancet 2020;396(10248):413-446
  17. Ngandu T, Lehtisalo J et al. O efeito da adesão à cognição em uma intervenção no estilo de vida multidimensional (FINGER). Alzheimers Dement 2022;18(7):1325-1334

HQ24SA00002 julho de 2024