Resumen
En los últimos años la terapia génica se ha posicionado como una opción real y segura en el desarrollo de alternativas terapéuticas para la cura y la prevención de diferentes enfermedades. Consiste en la inserción de material genético en un tejido o célula defectuosa, mediante el uso de un vector. Existen varias consideraciones para seleccionar el vector más apropiado, incluyendo el potencial de unión y entrada a la célula diana, la capacidad de transferencia del material genético al núcleo, la habilidad de expresión del inserto y la ausencia de toxicidad. En el panorama actual, los vectores virales más utilizados son los derivados de los virus adenoasociados (AAV). Características como su bioseguridad, baja toxicidad y tropismo selectivo, han posibilitado su evaluación como opción terapéutica en un amplio número de enfermedades monogénicas o complejas. A pesar de sus ventajas, los vectores AAV presentan inconvenientes, siendo el más importante la respuesta inmune del paciente al vector, especialmente la respuesta mediada por anticuerpos neutralizantes (NAb). Los NAb disminuyen la transducción del vector e impiden la expresión del gen que transporta, limitando su aplicación clínica. Por lo tanto, identificar y cuantificar la presencia y actividad de los NAbs, es el primer paso en cualquier protocolo de terapia génica con vectores AAV. La presencia de NAb depende principalmente de la exposición al virus en la naturaleza y varía drásticamente según edad, localización geográfica y estado de salud de la persona evaluada.
La terapia génica es una disciplina que busca la inserción de material genético para el tratamiento o corrección de una enfermedad. Esta inserción puede realizarse ex vivo, tratando células del individuo con el gen de interés en el contexto del laboratorio, siendo posteriormente suministradas al paciente. Esta modalidad fue utilizada en los primeros tratamientos para la inmunodeficiencia grave combinada ligada a X durante la década de 1990 e inicios del siglo 21. En la modalidad in vivo la inserción del material genético se realiza de manera directa utilizando un vector1. La terapia génica in vivo tiene el potencial de aumentar la eficiencia y aumentar el espectro de aplicaciones con respecto a la terapia ex vivo2.
Las estrategias de transferencia génica in vivo se caracterizan por tres elementos: el gen a transferir, el tejido blanco en el que se introduce el gen, y el vector, el cual se utiliza para facilitar la entrada del gen3. Existen varias consideraciones para escoger el vector más apropiado, como el potencial de unión y entrada a la célula diana, la transferencia adecuada del material genético al núcleo, la habilidad de expresión prolongada del inserto y la ausencia de toxicidad4.
Dentro de los vectores que se pueden utilizar para la transferencia del material genético se encuentran los virus y vectores no virales. Algunos de los vectores virales utilizados han sido lentivirus, adenovirus, virus adenoasociados (AAV) y virus de herpes simplex1, 5. Los vectores no virales incluyen inyección directa de ácido desoxirribonucleico (ADN), ya sea en plásmidos o productos desnudos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) utilizando dispositivos como electroporación, sonoporación, magnetofección o pistolas de genes para facilitar su entrada a la célula y núcleo1.
Debido a su pobre inmunogenicidad, su bajo riesgo de mutagénesis insercional y su buen perfil de seguridad, los vectores AAV constituyen una gran opción terapéutica. Actualmente son ampliamente utilizados en terapia génica para la transferencia de genes de interés en estudios preclínicos y ensayos clínicos de patologías monogénicas5.
A finales de 2017 la terapia de reemplazo genético del gen RPE65 para el tratamiento de la amaurosis congénita de Leber utilizando el serotipo AAV2 en administración sub-retinal (Luxterna, Spark therapeutics), se convirtió en la primera terapia génica con vectores AAV en ser aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) en EE.UU.6, 7. En mayo de 2019 la FDA aprobó la terapia de reemplazo genético del gen SMN1 utilizado el vector AAV9 para el tratamiento de la atrofia muscular espinal en pacientes menores de 2 años (Zolgensma, AveXis Inc.)8, 9. La aprobación inicial es para la administración por vía intravenosa en pacientes de hasta 2 años de edad; sin embargo, AveXis está llevando a cabo estudios clínicos para la administración intratecal de zolgensma en pacientes con atrofia muscular espinal de hasta 5 años de edad10. También se está evaluando la efectividad de la transferencia genética en pacientes con hemofilia A (BioMarin Pharmaceutical). En un estudio clínico fase I que evaluó el efecto de una dosis intravenosa única de un vector AAV5 optimizado, que codifica para el factor VIII, en nueve hombres con hemofilia A grave se observó la normalización sostenida de la actividad del factor VIII, con estabilización de la hemostasia y una profunda reducción en el uso del factor VIII11. Todos estos resultados validan el potencial terapéutico de los vectores AAV para el tratamiento de diversas clases de enfermedades.
Julieth A. Sierra-Delgado1, 2*, Paula K. Bautista-Nino2*, Clara I. Vargas-Castellanos1, Norma C. Serrano Diaz2, 3, Melvin Y. Rincon2
1 Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Santander,
2 Dirección de Investigaciones, Fundación Cardiovascular de Colombia, Floridablanca, Santander,
3 Hospital Internacional de Colombia, Piedecuesta, Santander, Colombia
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