27/06/2023
Prof. Markus Schlaich, MD, ha presentado nuevos datos sobre aprocitentan, el antagonista dual de los receptores de endotelina en investigación de Idorsia.
Idorsia Ltd (SIX: IDIA) ha anunciado hoy que el Prof. Markus Schlaich, MD, ha presentado nuevos datos sobre aprocitentan, el antagonista dual de los receptores de endotelina en investigación de Idorsia para el tratamiento de pacientes con hipertensión resistente, en una ponencia titulada "Effects of the dual endothelin antagonist aprocitentan on ambulatory blood pressure indices in patients with resistant hypertension - results from the PRECISION study" ("Efectos del antagonista dual de la endotelina aprocitentan sobre los índices ambulatorios de presión arterial en pacientes con hipertensión resistente: resultados del estudio PRECISION").
Markus Schlaich, MD, en la 32ª Reunión Europea de Hipertensión y Protección Cardiovascular de la Sociedad Europea de Hipertensión.
El estudio de fase 3 PRECISION demostró tanto la seguridad como la eficacia del aprocitentan para reducir la presión arterial (PA) en consultorio en pacientes con hipertensión resistente. La presentación se centró en los efectos sobre los índices relevantes de las Mediciones Ambulatorias de la PA (MAPA), incluido un análisis post-hoc de los pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares basado en los valores nocturnos de la PA. La PA ambulatoria, y en particular la PA ambulatoria nocturna, es un mejor predictor de los resultados cardiovasculares que la PA en la consulta.1,2
Un aspecto de la MAPA es la capacidad de registrar la variación de la PA durante un período de 24 horas. La disminución de la PA sistólica corregida con placebo mediante aprocitentan en la semana 4 fue más pronunciada durante la noche (-5,1 y -7,4 mmHg) que durante el día (-3,8 y -5,3 mmHg) para las dosis de 12,5 y 25 mg, respectivamente. Fisiológicamente, la PA desciende una media del 10% durante la noche, fenómeno denominado "dipping". Los pacientes que no alcanzan este descenso del 10% se denominan "no-dippers" y presentan un mayor riesgo de eventos cardiovasculares3. Al inicio del estudio, los porcentajes de “no-dipper" (definidos como participantes con un descenso nocturno medio inferior al 10%) fueron del 66%, el 62% y el 60% para los grupos de 12,5 mg, 25 mg de aprocitentan y placebo, respectivamente. En los pacientes no hipodérmicos, el aprocitentan indujo una reducción especialmente pronunciada de la PA sistólica nocturna en comparación con los hipodérmicos, tanto con 12,5 mg (-11,25 frente a -2,79 mmHg; p<0,01) como con 25 mg (-13,12 frente a -6,29 mmHg; p<0,01). Tras 4 semanas de tratamiento, se logró la normalización del patrón de dipping en el 44%, 40% y 31% de los no-dippers para 12,5mg, 25mg de aprocitentan y placebo, respectivamente.
Otro aspecto de la PA ambulatoria es la proporción de veces que la PA supera los valores normales del número total de mediciones de PA registradas durante el día, la noche y a lo largo de 24 h, lo que se conoce como carga de PA. El cambio en la carga de PA tanto diurna como nocturna fue más pronunciado con ambas dosis de aprocitentan (-18,7/-24,5% para 12,5 mg; -20,7/-21,1% para 25 mg) en comparación con placebo (-9,2/-6,6%; p<0,001 para todas las comparaciones).
El Prof. Markus Schlaich, MD, FAHA, FESC, ISHF, The University of Western Australia / Royal Perth Hospital e investigador en el estudio PRECISION comentó:
"El análisis detallado del estudio PRECISION con aprocitentan en pacientes con hipertensión resistente sigue entusiasmando a la comunidad de expertos. Sabemos que la presión arterial ambulatoria predice mejor los resultados cardiovasculares que la presión arterial en la consulta, en particular la medida nocturna. Aprocitentan se asoció a una reducción sustancial de la presión arterial ambulatoria, que fue aún más pronunciada durante la noche. Restableció el patrón normal de "descenso" de la variación de la presión arterial a lo largo de 24 horas en muchos pacientes que presentaban un patrón anormal y también redujo el porcentaje de lecturas de presión arterial anormalmente elevada, conocido como "carga de PA". Estos hallazgos respaldan los resultados positivos iniciales y el uso potencial del aprocitentan y el abordaje de la vía de la endotelina por primera vez para estos pacientes con alto riesgo de resultados cardiovasculares negativos."
En mayo de 2022, Idorsia anunció resultados de primera línea positivos del estudio de fase 3 PRECISION con aprocitentan para el tratamiento de pacientes con hipertensión resistente. Los resultados detallados se publicaron en The Lancet y se presentaron como ponencia científica de última hora durante las Sesiones Científicas de la Asociación Americana del Corazón (AHA) en noviembre de 2022. Se pueden encontrar más detalles y comentarios en el comunicado de prensa dedicado y en un webcast para inversores en el que participa el Prof. Markus Schlaich, investigador de PRECISION. En diciembre de 2022 se presentó una solicitud de nuevo fármaco (NDA) para aprocitentan ante la FDA estadounidense, y la solicitud de autorización de comercialización (MAA) ante la EMA a finales de enero de 2023.
El sistema de la endotelina en la hipertensión sistémica
La endotelina-1 (ET-1) es un potente vasoconstrictor que también induce activación neurohormonal, hipertrofia y remodelado vasculares, hipertrofia y fibrosis cardiacas y disfunción endotelial. En la hipertensión, tanto los receptores ETA como ETB median en los efectos nocivos de la ET-1.5 Como vasoconstrictor, agente co-mitogénico, vinculador de la presión del pulso y el remodelado vascular, y mediador de la liberación de aldosterona y catecolaminas, la endotelina es un actor clave en la hipertensión y el daño de órganos finales.6,7
Acerca de la hipertensión difícil de controlar (resistente)
La hipertensión (tensión arterial alta) es uno de los factores de riesgo cardiovascular más comunes, y su prevalencia sigue aumentando. Según un estudio reciente, hay más de 1.300 millones de personas con hipertensión en todo el mundo7, una cifra alarmante que casi se ha duplicado en los últimos 40 años. Si no se controla, aumenta el riesgo de padecer enfermedades potencialmente mortales, como infarto de miocardio, ictus y enfermedad renal crónica8.
Los pacientes con hipertensión a menudo pueden controlar con éxito su presión arterial combinando un estilo de vida más saludable con una medicación eficaz. Sin embargo, aproximadamente el 10% de los pacientes presentan hipertensión difícil de controlar, en la que la presión arterial se mantiene elevada a pesar de recibir al menos tres medicamentos antihipertensivos de diferentes clases farmacológicas, incluido un diurético, a dosis óptimas,4,9 (también categorizada en las guías de hipertensión y en la comunidad médica como hipertensión resistente).
La vía de la endotelina se ha implicado en la patogenia de la hipertensión, especialmente en las formas dependientes del volumen y de la sal, que son una característica común en los pacientes con hipertensión resistente. Hasta ahora, las terapias antihipertensivas existentes no se han dirigido a la vía de la endotelina, por lo que esta importante vía fisiopatológica no se ha podido combatir con los medicamentos disponibles actualmente.4,10,11 El sistema de la endotelina también se activa en pacientes propensos a desarrollar hipertensión resistente, como los pacientes negros o afroamericanos, los pacientes con obesidad o apnea obstructiva del sueño,12-14 y en enfermedades comórbidas frecuentemente asociadas a la hipertensión resistente, como la diabetes y la enfermedad renal crónica.15-18
Acerca del aprocitentan
El aprocitentan es un nuevo antagonista dual de los receptores de la endotelina (ARE), oral y en fase de investigación, que inhibe potentemente la unión de la ET-1 a los receptores ETA y ETB. El aprocitentan tiene un bajo potencial de interacción medicamentosa y un mecanismo de acción ideal para la fisiopatología de la hipertensión resistente.
