RESUMEN
La histiocitosis de células de Langerhans es una neoplasia de origen mieloide caracterizada por la proliferación clonal de células cd1a+/cd207+; esta proliferación y acumulación puede ocurrir en cualquier órgano, por lo que la forma de presentación es muy variada, desde formas localizadas hasta cuadros diseminados potencialmente letales. Dado que las manifestaciones cutáneas con frecuencia representan el único dato inicial, son clave para el diagnóstico de esta enfermedad. La actual clasificación de la histiocitosis de células de Langerhans la divide en tres grupos, dependiendo del número de lesiones y la localización de las mismas (afección multisistémica de alto riesgo, multisistémica de bajo riesgo y afección de un solo órgano o sistema). Esta nueva clasificación orienta sobre el pronóstico de la enfermedad y permite normar la conducta terapéutica a seguir. En este artículo se presenta una revisión acerca de los nuevos conceptos en la etiopatogenia de la enfermedad, se describe la reciente clasificación de los trastornos histiocíticos y se mencionan las diversas manifestaciones cutáneas y extracutáneas de la enfermedad.
Introducción
La histiocitosis de células de Langerhans (hcl) es un trastorno caracterizado por la proliferación clonal de células de Langerhans (cl) patológicas, las cuales expresan en su superficie cd1a+ y cd207+.1,2 La proliferación y acumulación anormal de cl puede ocurrir en cualquier órgano, por lo que la forma de presentación es muy variada, desde formas localizadas hasta cuadros diseminados potencialmente letales.3
Dado que las manifestaciones cutáneas se presentan en más de 30% de los pacientes2 y con frecuencia representan el único dato inicial,4 es fundamental que el dermatólogo esté familiarizado con esta enfermedad y con sus diversas manifestaciones cutáneas.
Epidemiología
La hcl se presenta a cualquier edad, desde la etapa neonatal4 hasta la adultez,5 pero es más frecuente en menores de 18 años (67% de los casos).6 Existe un ligero predominio por el sexo masculino, con una relación hombre-mujer de 1.5:1.7
La incidencia anual varía de cuatro a nueve casos por cada millón de niños menores de 15 años, con un rango de edad al diagnóstico entre tres y seis años.7-9 En México se estima una incidencia de 4.3 casos por cada millón de niños menores de 18 años, y se reportan aproximadamente 100 casos nuevos al año.10
Factores de riesgo
Genéticos: reportes de casos en gemelos monocigotos plantean la posibilidad de una predisposición genética, sin embargo, no se han identificado genes de susceptibilidad específicos.11
Étnicos: hay una mayor incidencia de hcl en pacientes hispanos y menor en pacientes de raza negra.12
Nivel socioeconómico bajo.12
Antecedentes heredofamiliares de cáncer: principalmente leucemia, cáncer de mama, de colon, de pulmón y cérvico-uterino.9
Infecciones en el primer año de vida, como infecciones de vías urinarias, otitis media y bronquiolitis.9
Ausencia de vacunación en la infancia.9,13
Etiología
La etiología de la enfermedad continúa siendo controversial; mientras que algunos autores apoyan la teoría de una disrregulación inmune de las cl, es decir, la consideran un trastorno reactivo, para otros se trata de una verdadera neoplasia.3
La teoría de la disrregulación inmune se apoya en la morfología benigna de las cl, el infiltrado inflamatorio evidente en la histopatología, la tendencia a la autorresolución en algunos casos,14 y la expresión incrementada de citocinas inflamatorias como il-3, il-6, il-8, il-9, il-10, il-12, il-13, il-17 y fnta.15,16
Sin embargo, se ha demostrado que en la hcl, desde las formas más leves hasta las más severas, existe una proliferación monoclonal de células con el fenotipo de las cl.17,18Además, se han identificado mutaciones somáticas recurrentes en el protooncogen braf v600e en más de 50% de las lesiones de hcl.14 Estos estudios ponen las bases para que actualmente se considere a la hcl una enfermedad neoplásica con un marcado componente inflamatorio, siendo este último el responsable de las manifestaciones clínicas.11,19,20
La proteína braf forma parte de la vía mapk (vía de las proteínas quinasas activadas por mitógenos), que se encarga de fosforilar proteínas involucradas en el ciclo celular y está implicada en procesos de proliferación y diferenciación.19 Las mutaciones en la vía mapk (especialmente en braf) son frecuentes en hcl y en melanoma, así como en cáncer colorrectal y tiroideo.21-23
La mutación de braf v600e activa de forma patológica la vía mapk, ocasionando una hiperfosforilación de erk (quinasa regulada por señal extracelular) y en consecuencia hay un incremento en la transducción de señales en el núcleo de las células. Sin embargo, las mutaciones en braf sólo se identifican en entre 45 y 65% de los pacientes con hcl,14,19,24-27 y la hiperfosforilación de erk, en todos los casos de hcl (característica universal de las células en la hcl).19,24 Se han investigado mutaciones en otros puntos de la vía mapk, responsables de la activación patológica de erk, y se encontraron mutaciones en map2k1 (gen que codifica para mek1) en entre 10 y 28% de los pacientes,6,28-30y en una menor proporción, mutaciones en el gen map3k1,30 en araf31 y en el gen pik3ca.32
La vía mapk (ras/raf/mek/erk) y las principales mutaciones descritas en hcl se muestran en la figura 1.
Con respecto al origen de las cl en la hcl, éstas no derivan de cl epidérmicas diferenciadas. Provienen de precursores mieloides los cuales sufren una activación patológica de erk.33 Las manifestaciones clínicas dependen de la etapa de la mielopoyesis en la que ocurran las mutaciones somáticas en la vía mapk y, por lo tanto, la activación patológica de erk (figura 2).24,33
Edna Morán Villaseñor,1 Carola Durán McKinster,2 Luz Orozco Covarrubias,2 Carolina Palacios López,2
Marimar Sáez-de-Ocáriz2 y María Teresa García Romero2
1 Residente de Dermatología Pediátrica.
2 Médico adscrito, Servicio de Dermatología Pediátrica. Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad de México.
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