Resumen:
La enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) abarca desde una acumulación simple de lípidos neutros, triacilglicéridos (TAG) y colesterol en más del 5% de los hepatocitos, hasta una forma más avanzada llamada esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la que incluye inflamación lobular, balonamiento hepático y, en algunos casos, se asocia con fibrosis hepática. La creciente prevalencia de la EHGNA asociada a la dieta, especialmente aquellas ricas en grasas y carbohidratos, como la fructosa, ha orientado el enfoque de esta investigación. Nuestro objetivo fue analizar cómo la suplementación de fructosa, junto a una dieta alta en grasas, contribuye a la progresión desde EHGNA a EHNA, evaluando su efecto en marcadores lipogénicos y fibróticos. Ratones macho de la cepa C57BL/6 (n=9) fueron alimentados con dieta alta en grasa (DAG) (n=5) o dieta alta en grasa más fructosa (DAG+F) (n=4) durante 17 semanas. Se evaluaron parámetros generales (peso corporal, de tejido adiposo y hepático), niveles de glicemia e insulinemia, HOMA, histología hepática y adiposa; niveles de expresión de marcadores inflamatorios (TNF-α e IL-1b), lipogénicos (SREBP-1c, FAS) y fibrogénicos (TGF-β, α-SMA). La suplementación con fructosa no generó diferencias respecto al peso corporal, peso del hígado o del tejido adiposo, ni sobre la glicemia basal y el HOMA-IR en comparación con la DAG, pero incrementó los niveles de insulina. Además, indujo esteatosis macrovesicular, junto con un incremento en el balonamiento celular, inflamación lobulillar y fibrosis. Concluimos que la suplementación de fructosa junto con la DAG indujo un estado pre-fibrótico, caracterizado por el incremento de α-SMA y de marcadores lipogénicos.
Introducción
La enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) abarca una serie de trastornos metabólicos hepáticos, desde una acumulación simple de lípidos neutros, triacilglicéridos (TAG) y colesterol en más del 5% de los hepatocitos1, conocida como esteatosis simple, hasta una forma más avanzada llamada esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la que incluye inflamación lobular, balonamiento hepático y, en algunos casos, se asocia con fibrosis hepática2. La EHGNA es una importante causa de enfermedad hepática, con un 30,05% de prevalencia global y un 44,37% en Latinoamérica3.
Los principales factores de riesgo del desarrollo de EHGNA y progreso a EHNA, son la obesidad, resistencia a la insulina (RI), diabetes mellitus tipo 2, sedentarismo y el consumo de dietas altas en grasas y carbohidratos2.
A nivel hepático, la RI induce la lipogénesis de novo a través del aumento de expresión y actividad de la proteína de unión al elemento regulador de esterol (SREBP-1c). El aumento de SREBP-1c estimula la transcripción y actividad de la enzima sintasa de ácidos grasos (FAS)4, contribuyendo a la acumulación intracelular de lípidos4. Estos cambios afectan la β-oxidación, promoviendo un ambiente lipotóxico asociado a la aparición de estrés oxidativo, estrés de retículo endoplásmico, activación del sistema inmunitario innato y cambios mediados por citoquinas proinflamatorias5, tales como interleuquina (IL)- 6, factor de necrosis tumoral (TNF)-α e IL-1β.
Javiera González1, Amanda D’Espessailles2, Daniel González-Mañán3, Nevenka Juretić4, Mabel Catalán5, Constanza Riquelme6, Patricio Tapia7, Gladys Tapia8
Tecnóloga Médica. Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
Bióloga, PhD. Instituto de Ciencias de la Salud, Universidad de O’Higgins. Rancagua, Chile.
Bioquímico, PhD. Facultad de Ciencias, Ingeniería y Tecnología, Universidad Mayor. Santiago, Chile.
Bioquímico, PhD. Programa de Biología Celular y Molecular, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
Químico Farmaceútico, PhD. Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
Bioquímico. Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
Médico. Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
Bióloga, PhD. Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
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