El cáncer colorrectal (CCR) representa una de las neoplasias más comunes en los países desarrollados y la segunda causa de muerte por cáncer en España. Se desarrolla mediante la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas en la mucosa colónica, dando lugar a adenomas colorrectales y carcinomas invasivos. Este proceso multietapa hace que el CCR sea susceptible a la implementación de medidas preventivas como los programas de cribado. Para ello, hoy en día existen diferentes estrategias, aunque ninguna cumple las condiciones ideales de una prueba de cribado. En este contexto, se ha visto que diversas alteraciones moleculares implicadas en la carcinogénesis del CCR podrían contribuir a la generación de nuevos métodos no invasivos, sensibles y específicos. En la siguiente revisión se comentarán brevemente algunos de los biomarcadores no invasivos más relevantes para el diagnóstico del CCR.
INTRODUCCIÓN
El cáncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias más comunes a nivel mundial. En España se encuentra en primera posición en términos de incidencia y en segunda respecto a mortalidad para ambos sexos (1). A nivel clínico, el CCR puede clasificarse como hereditario o esporádico; este último es el más común y representa dos tercios del número total de casos. Se desarrolla a través de un proceso multietapa en el cual la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas en la mucosa sana del colon origina unas lesiones precursoras (adenomas y lesiones serradas) que, posteriormente, pueden dar lugar a adenocarcinoma. No obstante, se trata de un proceso lento que hace que el CCR sea altamente prevenible mediante diferentes estrategias (2). Una de ellas es la prevención secundaria, que se basa en la implementación de programas de cribado para la detección precoz de lesiones precursoras o CCR localizados. En España, estos programas son organizados y van dirigidos a la población asintomática de entre 50 y 69 años, que presentan un riesgo medio a desarrollar CCR. Se basan, generalmente, en dos fases: a) prueba no invasiva para la detección de sangre oculta en heces (SOH), generalmente basada en métodos inmunológicos (SOHi); y b) en el caso de un resultado positivo, exploración endoscópica. Por otro lado, aunque esta estrategia ha demostrado ser eficaz y coste-efectiva, reduciendo la incidencia y mejorando los porcentajes de supervivencia a los cinco años (2), ninguno de los métodos utilizados cumple todas las condiciones ideales como prueba de cribado. Un ejemplo de ello es la prueba de SOHi, la cual muestra una alta sensibilidad para detectar CCR, pero baja para la detección de la principal lesión precursora, el adenoma avanzado (AA). Por otro lado, existe un alto número de falsos positivos, que llevan a la realización de un gran número de colonoscopias innecesarias (3). Dado que la colonoscopia es un recurso escaso en muchos países, una alternativa utilizada en algunos programas de cribado ha sido utilizar puntos de corte más elevados en el test de SOHi, reduciendo de esta manera el número de colonoscopias y los tiempos de espera (4). En este contexto, la identificación de nuevos biomarcadores no invasivos, sensibles, específicos, coste-efectivos y de fácil implementación se presenta como un reto de enorme trascendencia por su impacto en salud pública. En esta revisión se presentará una breve visión actualizada del desarrollo de nuevos biomarcadores no invasivos para la detección del CCR en diferentes tipos de muestras biológicas y biofluidos que podrían ser prometedores en la práctica clínica habitual.
BIOMARCADORES EN SANGRE
Gran variedad de moléculas en sangre han sido asociadas a procesos tumorales, lo cual hace que la identificación de nuevos biomarcadores en este tipo de muestra ofrezca ventajas respecto a la biopsia de tejido. Dentro de las principales ventajas de la muestra sanguínea se encuentran que es mínimamente invasiva, tiene bajo coste y podría utilizarse para el diagnóstico precoz del CCR. Se han descrito varios tipos de moléculas circulantes relacionadas con los procesos neoplásicos, entre las que destacan: las células tumorales circulantes (CTC), el ADN tumoral circulante (ctDNA), el ARN no codificante (microRNA o ARN largo no codificante - lncRNA) y las proteínas.
Células tumorales circulantes
Se trata de células cancerígenas derivadas del tumor primario o la metástasis que han conseguido acceder al sistema circulatorio y, por tanto, son detectables. Un estudio prospectivo reciente de 620 individuos evaluó la capacidad de los CTC para diferenciar pacientes con adenomas o CCR de individuos sanos, y mostró una sensibilidad y especificidad del 84 y el 97 %, respectivamente (5). Por otro lado, existe evidencia de que el aislamiento y cuantificación de células endoteliales provenientes del ambiente tumoral podría ser una nueva aproximación. Estas, aunque no son células tumorales, permitirían distinguir pacientes de CCR en estadios iniciales de los individuos sanos con alta precisión (área bajo la curva de 0,92, intervalo de confianza de 95 % de 0,84-1,00) (6). Aunque las CTC son potenciales biomarcadores diagnósticos, tienen como principal limitación que se presentan en baja concentración en estadios iniciales. La optimización de las técnicas de detección podría facilitar su implementación en el diagnóstico del CCR en un futuro.
ADN tumoral circulante
El ctDNA comprende fragmentos de ADN derivados de las células cancerígenas y secretados en gran variedad de biofluidos. Inicialmente, el análisis de mutaciones de genes implicados en la carcinogénesis del CCR fue considerado una aproximación para el cribado de esta neoplasia, sin embargo, no se ha conseguido obtener valores de sensibilidad óptimos para su aplicación. Esto hizo que aumentara el interés en torno a otro tipo de evento, la metilación, basado en la adición de grupos metil en las islas CpG de las regiones promotoras de los genes. El principal biomarcador estudiado en plasma es la metilación del gen SEPT9 (mSEPT9), con sensibilidades del 48-96 % y especificidades del 79-99 % para el diagnóstico de CCR (7). A pesar de que la eficacia de esta prueba parece ser inferior a la prueba de SOH, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó su uso para el cribado del CCR en 2016. Entre otros marcadores de metilación se encuentran los de los genes de la vimentina (VIM) y el SFRP2, así como la combinación de diferentes biomarcadores para mejorar la capacidad de detección, como por ejemplo, el panel formado por las metilaciones de los genes APC, MGMT, RASSF2A y WIF1, que permite detectar el 87 % y el 75 % de los CCR y adenomas, respectivamente, con una especificidad del 92 % y el 91 % (8).
Saray Duran-Sanchon, Cristina Herrera-Pariente y Leticia Moreira
Departamento de Gastroenterología. Hospital Clínic de Barcelona.
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd).
Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Universidad de Barcelona. Barcelona
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