30/06/2021
La aprobación del régimen basado en daratumumab SC en la amiloidosis de cadenas ligeras (AL) está respaldada por el estudio fase 3 ANDROMEDA, que demostró una tasa de respuesta hematológica completa significativamente mayor frente al tratamiento de referencia utilizado habitualmente.
Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado la concesión por parte de la Comisión Europea (CE) de la autorización de comercialización para el uso ampliado de la formulación subcutánea (SC) de ▼DARZALEX® (daratumumab) para dos nuevas indicaciones. La primera autorización de estas nuevas indicaciones es para el uso de daratumumab SC en combinación con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (D-VCd) para el tratamiento de pacientes adultos con amiloidosis sistémica de cadenas ligeras (AL) de nuevo diagnóstico. Esta aprobación convierte a este régimen basado en daratumumab en el primer tratamiento aprobado para la amiloidosis AL en Europa.
La segunda autorización es para el uso de daratumumab SC en combinación con pomalidomida y dexametasona (D-Pd) para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple (MM) que han recibido un tratamiento previo conteniendo un inhibidor del proteasoma y lenalidomida y fuesen refractarios a lenalidomida, o que han recibido al menos dos tratamientos previos que incluyan lenalidomida y un inhibidor del proteasoma y hayan presentado progresión de la enfermedad durante o después del último tratamiento.
Tanto la amiloidosis AL como el MM son enfermedades sanguíneas complejas e incurables. La amiloidosis AL es un trastorno raro y que puede poner en peligro la vida del paciente, provocado por la acumulación de amiloide, una proteína insoluble, en tejidos y órganos.[1] [2] Esto acaba provocando el deterioro de los órganos, sobre todo, del corazón, los riñones y el hígado.[3]
El mieloma múltiple sigue siendo un cáncer incurable de las células plasmáticas de la médula ósea.[4] Aunque se han producido varios avances en los tratamientos a lo largo de los años, la compleja naturaleza de la enfermedad hace que los pacientes puedan volverse a menudo resistentes al tratamiento.[5] Los resultados de los pacientes empeoran con cada recaída y la necesidad de opciones eficaces de tratamiento se convierte en algo crucial.5,[6]
“Las aprobaciones de hoy suponen un avance importante para los pacientes que padecen estos trastornos sanguíneos, especialmente en el caso de la amiloidosis AL, en la que los pacientes llevan mucho tiempo enfrentándose a la necesidad urgente de contar con opciones de tratamiento aprobadas”, ha señalado Edmon Chan, director senior del área terapéutica de Hematología de EMEA de Janssen-Cilag Limited. “Las perspectivas para los pacientes no tratados han sido malas, con una supervivencia media de 12 meses[7], y de solo seis meses para los que tienen la función cardíaca gravemente afectada[8]. Nuestro objetivo es cambiar estas estadísticas y ofrecer una nueva esperanza a los pacientes que se enfrentan a un diagnóstico de amiloidosis AL”.
La aprobación de la CE para la indicación en la amiloidosis AL se basa en los resultados positivos del estudio fase 3 ANDROMEDA, presentados recientemente en el Congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) de 2021 y en el 26º Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA).[9],[10] El estudio evaluó la combinación D-VCd con VCd solo, un régimen de tratamiento frecuentemente utilizado en pacientes adultos con amiloidosis AL de reciente diagnóstico. Los pacientes que recibieron tratamiento con daratumumab experimentaron una tasa de respuesta hematológica completa (RHC) significativamente mayor que los pacientes que recibieron VCd solo (59% frente a 19%; p<0,0001).7 Además, a los 20,3 meses de mediana de seguimiento, un mayor número de pacientes alcanzó una muy buena respuesta parcial o mejor (≥MBRP) con D-VCd que con VCd (79% frente a 50%).9 En general, D-VCd tuvo un perfil de seguridad coherente con el observado previamente para cada uno de los fármacos por separado.9
“La amiloidosis AL es una enfermedad hematológica rara y que puede ser extraordinariamente difícil de diagnosticar puesto que los síntomas son a menudo sutiles y pueden parecerse a los de otras enfermedades. Esta dificultad se ve agravada por las limitadas opciones de tratamiento”, ha señalado el Dr. Efstathios Kastritis*, catedrático de Terapéutica Clínica en la facultad de Medicina de la National and Kapodistrian University de Atenas (Grecia) e investigador del estudio ANDROMEDA. “La aprobación de daratumumab SC es, por lo tanto, una buena noticia para los pacientes y la comunidad médica, ya que la asociación de daratumumab a VCd, que hasta ahora ha sido el tratamiento de referencia para la amiloidosis AL, ha demostrado inducir respuestas profundas en los pacientes, no solo induciendo la remisión a una tasa significativamente mayor que VCd solo, sino también mejorando significativamente las respuestas cardíacas y renales y retrasando el deterioro de los órganos principales”.
“En Janssen, nuestro objetivo es hacer llegar innovaciones transformadoras a los pacientes con trastornos complejos de la sangre”, ha declarado la Dra. Jessica Vermeulen, vicepresidenta de I+D clínico y Desarrollo Avanzado de Hematología en Janssen Biologics B.V. Estamos centrados en la investigación y desarrollo continuos de daratumumab para pacientes que necesitan opciones adicionales de tratamiento, y estamos deseando comprobar el impacto que tendrá daratumumab en estas nuevas indicaciones”.
La aprobación por parte de la CE de daratumumab SC en combinación con Pd en el tratamiento del MM en recaída se basa en las conclusiones positivas del estudio fase 3 APOLLO que se publicaron recientemente en The Lancet Oncology. En el Congreso anual de ASCO 2021 y en el 26º congreso de EHA también se presentó un análisis actualizado del estudio, incluyendo datos de calidad de vida relacionada con la salud.
El estudio APOLLO alcanzó su objetivo primario de mejora de la supervivencia libre de progresión (SLP), demostrando que D-Pd redujo significativamente el riesgo de progresión o muerte en un 37%, en comparación con Pd solo (hazard ratio, 0,63; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,47-0,85; P=0,0018).[11] La mediana de SLP para el grupo de D-Pd frente al grupo de Pd fue de 12,4 y 6,9 meses, respectivamente.11 Las conclusiones del estudio mostraron además que la tasa de respuesta global fue significativamente mayor con D-Pd en comparación con Pd solo (69% frente a 46%), así como las tasas de respuesta completa o mejor (25% frente a 4%) y las de muy buena respuesta parcial o mejor (51% frente a 20%).11 Además, más pacientes tratados con D-Pd alcanzaron enfermedad mínima residual negativa que los pacientes que recibieron Pd solo (9% frente a 2%).11 Asimismo, D-Pd demostró un perfil de seguridad similar con los perfiles conocidos de daratumumab SC o Pd por separado.11
Acerca del estudio ANDROMEDA9
ANDROMEDA (NCT03201965) es un estudio fase 3 en curso, aleatorizado, abierto, que investiga el perfil de seguridad y eficacia de daratumumab SC en combinación con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (D-VCd), en comparación con VCd solo, en el tratamiento de pacientes adultos con amiloidosis sistémica de cadenas ligeras (AL) de nuevo diagnóstico. El estudio incluye a 388 pacientes con amiloidosis AL recién diagnosticada con enfermedad hematológica medible y uno o más órganos afectados. El objetivo primario es la tasa de respuesta hematológica completa global por intención de tratar (ITT).
Los criterios de valoración secundarios incluyen el deterioro de órganos principales, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia libre de deterioro de órganos principales, la tasa de respuesta orgánica, la supervivencia global y el tiempo hasta la respuesta hematológica, entre otros.9
Los resultados fueron favorables de forma consistente, al régimen que contenía daratumumab en distintas valoraciones de la respuesta hematológica profunda:
Respuesta hematológica basada en la normalización de las cadenas ligeras libres (CLL) y del ratio de CLL, con inmunofijación en suero y orina negativas favorable a D-VCd frente a VCd (59% frente a 19%.[12]
Tasa de respuesta cardiaca, favorable a D-VCd frente a VCd a los 6 y 12 meses (42% y 57%, vs 22% y 28%, respectivamente).12
Tasa de respuesta renal, favorable a D-VCd frente a VCd a los 6 y 12 meses (54% y 57%, vs 27% y 27%, respectivamente).12
La supervivencia libre de progresión- deterioro de órgano principal fue más prolongada en pacientes tratados con D-VCd que lograron una respuesta hematológica profunda según todos los criterios, incluida una respuesta hematológica completa, baja CLL comprometida y baja CLL no comprometida.[13]
Acerca del estudio APOLLO[14]
APOLLO (NCT03180736) es un estudio multicéntrico, fase 3, aleatorizado, abierto, actualmente en curso, que compara daratumumab SC, pomalidomida y dosis bajas de dexametasona con pomalidomida y dosis bajas de dexametasona únicamente en pacientes con mieloma múltiple (MM) en recaída o refractario que han recibido al menos un régimen de tratamiento anterior con lenalidomida y un inhibidor del proteasoma y han presentado progresión de la enfermedad. El estudio, que se realizó en colaboración con la European Myeloma Network, incluyó a 304 participantes.14
El objetivo primario es la supervivencia libre de progresión (SLP) entre los grupos de tratamiento. Los objetivos secundarios incluyen las tasas de respuesta global (TRG), la muy buena respuesta parcial (MBRP), la respuesta completa (RC) o mejor y la duración de la respuesta, entre otros.14 El estudio refuerza las conclusiones del estudio fase 1b EQUULEUS (MMY1001), que respaldaron la aprobación por parte de la Administración estadounidense de Alimentos y Medicamentos (FDA) de D-Pd intravenoso en 2017 para el tratamiento del MM en recaída y refractario.[15] En noviembre de 2020, Janssen presentó la solicitud de registro ante la FDA de EE.UU. y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para la aprobación de la combinación de D-Pd para el tratamiento de pacientes con MM en recaída o refractario.
Acerca de daratumumab y daratumumab SC
En agosto de 2012, Janssen Biotech, Inc. y Genmab A/S alcanzaron un acuerdo mundial que concedía a Janssen la licencia exclusiva para desarrollar, fabricar y comercializar daratumumab. Desde su lanzamiento, se estima que en el mundo se ha tratado a casi 150.000 pacientes con daratumumab.[16] Daratumumab es el único anticuerpo dirigido a CD38 actualmente aprobado para su administración por vía subcutánea para tratar a pacientes con mieloma múltiple (MM). Daratumumab SC está formulado conjuntamente con hialuronidasa PH20 humana recombinante (rHuPH20), con la tecnología de administración de fármacos ENHANZE® de Halozyme.[17]
CD38 es una proteína de superficie que se expresa ampliamente en las células de MM, independientemente del estadio de la enfermedad. Daratumumab SC se une a CD38 e induce la muerte de las células del mieloma a través de diversos mecanismos de acción mediados por la inmunidad, como la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP), así como a través de apoptosis, en la que una serie de pasos moleculares en la célula conducen a su muerte.[18]
Los datos de nueve ensayos clínicos de fase 3 en primera línea y en recaída para el MM y la amiloidosis de cadena ligera (AL) de nuevo diagnóstico, han demostrado que los regímenes basados en daratumumab dieron lugar a una mejora significativa de la supervivencia libre de progresión y/o de la supervivencia global.[19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27] Además de para el mieloma múltiple y la amiloidosis de cadenas ligeras (AL) de reciente diagnóstico, se han diseñado estudios adicionales para evaluar la eficacia y seguridad de daratumumab SC en el tratamiento de otras enfermedades hematológicas malignas y premalignas que expresan CD38.[28]
Para más información sobre daratumumab, consulte su ficha técnica en https://www.ema.europa.eu/en/d...
Acerca de la amiloidosis AL
La amiloidosis de cadenas ligeras (AL) es una enfermedad rara y potencialmente mortal que puede afectar a la función de diversos órganos.1, 2 La enfermedad se produce cuando las células plasmáticas presentes en la médula ósea producen formas anómalas de determinado tipo de proteína (en este caso, cadenas ligeras), que acaban agrupándose formando una sustancia denominada amiloide. Estos cúmulos de amiloide se depositan en los tejidos y órganos, provocando finalmente su deterioro.1, 2La amiloidosis AL es el tipo más frecuente de amiloidosis sistémica.[29] Afecta con frecuencia al corazón, los riñones, el tracto digestivo, el hígado y el sistema nervioso.3El diagnóstico suele retrasarse y el pronóstico es malo debido a la afectación avanzada de varios órganos, sobre todo del corazón. Aproximadamente, entre 30.000 y 45.000 pacientes en la Unión Europea y Estados Unidos padecen amiloidosis AL.3
Acerca del mieloma múltiple
El mieloma múltiple (MM) es un cáncer incurable de la sangre que comienza en la médula ósea y se caracteriza por una proliferación excesiva de células plasmáticas.5 En Europa en 2020, se diagnosticó MM a más de 50.900 personas, y más de 32.500 pacientes murieron.[30] En torno al 50% de los pacientes recién diagnosticados no alcanza la supervivencia a cinco años, [31] y casi el 29% de los pacientes con MM morirá en el plazo de un año desde el diagnóstico.[32]
Aunque el tratamiento puede conseguir la remisión, desafortunadamente, los pacientes sufrirán con suma probabilidad una recaída, ya que actualmente no hay cura.6 El mieloma en recaída y refractario se define como una enfermedad que no responde al tratamiento de rescate o progresa en el plazo de 60 días desde el último tratamiento en pacientes que han alcanzado respuesta mínima (RM) o mejor en algún momento previo a la progresión en el curso de la enfermedad.[33] Aunque algunos pacientes con MM no tienen síntomas en absoluto, otros son diagnosticados debido a los síntomas que pueden incluir problemas de huesos, recuentos bajos de células sanguíneas, elevación de calcio, problemas de riñón o infecciones.[34] Los pacientes que recaen después de recibir los tratamientos de referencia, incluidos los inhibidores del proteasoma y los fármacos inmunomoduladores, tienen mal pronóstico y precisan tratamientos nuevos para el control continuado de la enfermedad.5
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