07/08/2023
Un ensayo clíninico de fase III aleatorizado y abierto que investigó el tratamiento de pacientes con macroglobulinemia de Waldenström utilizando zanubrutinib o ibrutinib.
Mensaje clave:
Actualización del ensayo ASPEN, un ensayo clínico de fase III aleatorizado y abierto que investigó el tratamiento de pacientes con macroglobulinemia de Waldenström utilizando zanubrutinib o ibrutinib. El análisis inicial, con un seguimiento medio de 19,4 meses, mostró que zanubrutinib e ibrutinib tenían eficacia y seguridad comparables. Sin embargo, con un seguimiento medio de 44,4 meses, se encontró que las tasas de respuesta parcial muy buena más respuesta completa eran más altas con zanubrutinib (36,3%) en comparación con ibrutinib (25,3%). Además, el tiempo medio para lograr una respuesta parcial muy buena fue más corto con zanubrutinib (6,7 meses) en comparación con ibrutinib (16,6 meses), mientras que el tiempo medio para respuestas generales o importantes fue similar entre los dos tratamientos. Es importante destacar que se observaron respuestas importantes incluso en pacientes con MYD88 de tipo salvaje, lo cual es una observación que no se había reportado previamente con otros inhibidores de la tirosina cinasa. Además, el tratamiento con ibrutinib se asoció con más eventos adversos relacionados con el tratamiento y discontinuación del mismo. Basado en este seguimiento extendido del ensayo clínico ASPEN, es evidente que zanubrutinib mostró una tolerabilidad mejorada en comparación con ibrutinib, y los pacientes experimentaron respuestas más profundas, tempranas y sostenidas con zanubrutinib. Además, para los pacientes con MYD88 de tipo salvaje, zanubrutinib debería considerarse la opción de tratamiento preferida. Estos hallazgos subrayan los posibles beneficios de zanubrutinib en el manejo de la macroglobulinemia de Waldenström
RESUMEN
El estudio de fase III ASPEN demostró la eficacia comparable y la seguridad mejorada de zanubrutinib en comparación con ibrutinib en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström (MW). Aquí, informamos sobre los resultados del seguimiento a largo plazo de ASPEN. El punto final principal fue la suma de las tasas de respuesta parcial muy buena (VGPR) + respuesta completa (CR); también se informaron puntos finales secundarios y exploratorios. La cohorte 1 comprendió a 201 pacientes (MW mutante de la respuesta primaria a la diferenciación mieloide 88: 102 recibieron zanubrutinib; 99 recibieron ibrutinib); la cohorte 2 comprendió a 28 pacientes (MW de respuesta primaria a la diferenciación mieloide 88 de tipo salvaje: 28 zanubrutinib; 26 evaluables en eficacia). Con un seguimiento medio de 44,4 meses, las tasas de VGPR + CR fueron del 36,3% con zanubrutinib frente al 25,3% con ibrutinib en la cohorte 1 y del 30,8% con una CR en la cohorte 2. En pacientes con mutación del receptor 4 de la quimiocina con motivo CXC, las tasas de VGPR + CR fueron del 21,2% con zanubrutinib frente al 10,0% con ibrutinib (cohorte 1). La supervivencia libre de progresión mediana y la supervivencia global no se alcanzaron. Los eventos adversos de cualquier grado (AE) como diarrea (34,7% vs. 22,8%), espasmos musculares (28,6% vs. 11,9%), hipertensión (25,5% vs. 14,9%), fibrilación/latido auricular (23,5% vs. 7,9%) y neumonía (18,4% vs. 5,0%) fueron más comunes con ibrutinib en comparación con zanubrutinib; la neutropenia (20,4% vs. 34,7%) fue menos común con ibrutinib en comparación con zanubrutinib (cohorte 1). Zanubrutinib se asoció con un menor riesgo de discontinuación del tratamiento relacionada con AE. En general, estos hallazgos confirman la calidad de respuesta a largo plazo y la tolerabilidad asociada con zanubrutinib.
INTRODUCCIÓN
Zanubrutinib es un inhibidor potente y selectivo de la tirosina quinasa de Bruton covalente de próxima generación aprobado en varios países para la macroglobulinemia de Waldenström (MW) en adultos. A pesar de no cumplir con su punto final primario en un seguimiento medio de 19.4 meses en ASPEN, zanubrutinib demostró eficacia comparable y seguridad favorable en comparación con ibrutinib. Con 2 años de seguimiento adicional en ASPEN, presentamos análisis de eficacia y seguridad a largo plazo.
MÉTODOS
El estudio ASPEN de fase III, abierto (identificador ClinicalTrials.gov: NCT03053440), comparó ibrutinib versus zanubrutinib en pacientes con MW. La cohorte 1 incluyó a pacientes con mutación del receptor 88 de respuesta primaria a la diferenciación mieloide (MYD88MUT) asignados al azar 1:1 a zanubrutinib 160 mg dos veces al día o ibrutinib 420 mg una vez al día; la cohorte 2 incluyó pacientes con MYD88 de tipo salvaje (MYD88WT) que recibieron zanubrutinib 160 mg dos veces al día. El diseño del estudio, los métodos y los resultados del análisis principal se han descrito. El estudio ASPEN fue aprobado por la junta de revisión institucional independiente o el comité de ética independiente en cada sitio de estudio y se llevó a cabo de acuerdo con los requisitos regulatorios aplicables, los principios de la Declaración de Helsinki y las pautas de Buena Práctica Clínica de la Conferencia Internacional sobre Armonización. Todos los pacientes proporcionaron un consentimiento informado por escrito.
RESULTADOS
Disposición y Características de los Pacientes Desde enero de 2017 hasta julio de 2018, se inscribieron 201 pacientes con MW MYD88MUT en la cohorte 1 (102 recibieron zanubrutinib; 99 recibieron ibrutinib); 28 pacientes se inscribieron en la cohorte 2 (26 MYD88WT; dos desconocidos). Más pacientes asignados al azar a zanubrutinib que a ibrutinib tenían más de 75 años (33.3% vs. 22.2%, respectivamente; P = .084) y tenían enfermedad de mutación del receptor 4 de la quimiocina con motivo CXC (CXCR4MUT) (32.4% vs. 20.2%, respectivamente; Tabla 1; P = .073). En un seguimiento medio de 44.4 meses (rango, 0.4-57.3), el 65.7% de los pacientes con zanubrutinib y el 51.5% con ibrutinib continuaron en tratamiento (cohorte 1). En un seguimiento medio de 42.9 meses (rango, 2.3-53.7), el 35.7% de los pacientes continuaron con zanubrutinib (cohorte 2; Suplemento de Datos [Figura 1], solo en línea).
