Las insulinas concentradas se han desarrollado con el objetivo de optimizar la insulinoterapia reduciendo el volumen y el número de inyecciones y, en algunos casos, utilizando diferentes propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas¹. Las formulaciones de insulinas concentradas van desde concentraciones dobles (insulina lispro 200 unidades/ml) con acción prandial de acción rápida, hasta concentraciones de 5 veces (insulina regular humana, 500 unidades/ml) con acciones basales y prandiales, e insulinas basales de acción prolongada que incluyen Degludec 200 unidades/ml y Glargina 300 unidades/ml.

Beneficios

• Disminución del volumen de inyección.
• Menos molestias asociadas al menor volumen.
• Mayor adherencia.
• Mejoría de las lipodistrofias.
• Disminución del número de inyecciones, con menor recambio de lapiceras.
• Simplificación del tratamiento (1 sola dosis de insulinas concentradas basales).
• Menor hipoglucemia y menor variabilidad.
• Mejor calidad de vida.

Farmacocinética y farmacodinamia

      El cambio en la concentración afecta la superficie/área de absorción. La administración s.c. de insulinas concentradas resulta en una absorción y aparición en plasma más lenta. A mayor concentración la difusión hacia los tejidos es menor, resultando en un tiempo de absorción y efecto más prolongado (Figura 1). 

Cada punto dentro del círculo representa 1 unidad de insulina. r: radio; A: superficie del área; DA: área de difusión; DA/mmol: relación entre el área de difusión y los mmoles de insulina a ser absorbidos. Mayor concentración = Absorción más lenta

Figura 1. Superficie de absorción de diferentes concentraciones de insulina. 

Mecanismo de acción

      En un vial o lapicera, la insulina existe principalmente en formas hexaméricas que son estables. El porcentaje de hexámeros de insulina es afectado por la concentración (mayor concentración favorece la hexamerización), excipientes como el zinc y la estructura de la insulina. La insulina tiene que disociarse en dímeros o monómeros antes de que pueda ser absorbida por los capilares. En la interfaz entre la superficie del depósito de insulina y el intersticio, existe una caída en la concentración de insulina lo que, unido a la difusión de los excipientes, favorece la disociación en monómeros y dímeros1 (Figura 2)

Degludec 200 U/ml

Figura 2. Mecanismo de acción de insulina Degludec 200 U/ml y Glargina 300 U/ml.

Bioequivalencia

      El término describe las formulaciones con el mismo ingrediente activo, y similares características de absorción a nivel sanguíneo. La liberación similar de formulaciones bioequivalentes debería dar como resultado una tasa y magnitud equivalentes de absorción del fármaco.

      Para demostrar la bioequivalencia, los estudios clínicos suelen examinar la curva de concentración plasmática-tiempo de cada fármaco y evaluar la velocidad y el grado de absorción. Los medicamentos bioequivalentes deben cumplir con los límites predeterminados en los parámetros farmacocinéticos, principalmente el área total bajo la curva de tiempo-concentración (AUC, que refleja el grado de exposición) y la concentración plasmática máxima (Cmax, o exposición máxima)1. Para insulinas, datos de Clamps de glucosa para la demostración de bioequivalencia de la farmacodinamia también deben proporcionarse.

Insulinas basales concentradas

1. Glargina 100 U/ml vs. Glargina 300 U/ml

Glargina 300 U/ml mantiene un control de glucosa en sangre de 105 mg/dL aproximadamente 5 h más (mediana de 30 horas) que Glargina 100 U/ml y proporciona un perfil farmacocinético (PK) y farmacodinámico (PD) más uniforme y una mayor duración de acción que Glargina 100 U/ml ¹(Figura 3).

 Figura 3. Características de Glargina 300 U/ml

      En comparación con Glargina 100 U/ml (que contiene 300 unidades) cada lapicera de Glargina 300 U/ml contiene 450 unidades. El volumen de cada inyección es un tercio menor; sin embargo, la dosis máxima de inyección única no cambia (80 unidades). Glargina 300 U/ml es estable a temperatura ambiente durante 42 días.

1. Degludec 100 U/ml vs Degludec 200 U/ml

      En estudios con Clamp euglucemico, Degludec 100 U/ml y Degludec 200 U/ml son bioequivalentes con efectos reductores de glucosa comparables en estado estacionario; otros parámetros PK/PD probados también son similares¹ (Figura 4). Figura 4. Perfil de concentración media en 24 hs. de Degludec 200 U/ml en estado de equilibrio¹ 

      Degludec 200 U/ml está disponible en lapiceras de 3 ml (un total de 600 unidades en comparación con 300 unidades para Degludec 100 U/ml), hasta 160 unidades por inyección (en comparación con 80 unidades para Degludec 100 U/ml) pero tiene incrementos de 2 unidades (en comparación con incrementos de 1 unidad para Degludec 100 U/ml). Debido a que ambas insulinas son bioequivalentes no es necesario convertir la dosis entre Degludec 200 U/ml y Degludec 100 U/ml.  Degludec 200 U/ml es estable durante 56 días a temperatura ambiente.
 

Resumen de las características de las insulinas concentradas basales.

Conclusiones

Es importante para los profesionales que atienden personas con diabetes conocer las características de las insulinas concentradas (diferentes unidades en diferentes dispositivos, no bioequivalentes vs. bioequivalentes), que deberán tenerse en cuenta cuando se toman decisiones sobre la insulinoterapia.

Potenciales beneficios de las insulinas concentradas incluyen reducción en el volumen de la inyección (permitiendo administrar dosis mayores); menor número de inyecciones; experiencia mejorada con reducción del dolor, menos desperdicio de lapiceras, reducción de la presión de deslizamiento, menos lipodistrofias entre otros.

Se deberá tener en cuenta que las insulinas concentradas no son solo para personas con obesidad o insulinorresistencia sino para cualquier persona con diabetes que utiliza insulina como parte del tratamiento y requiere optimizar la absorción de la insulina y mejorar la adherencia al tratamiento.

Referencias:

¹ Concentrated insulins in current clinical practice. Diabetes research and Clinical Practice 148 (2919), 93-101.

² Becker RHA, Dahmen R, Bergmann K, Lehmann A, Jax T, Heise T. New insulin glargine 300 Units mL-1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 Units mL-1. Diabetes Care 2015;38(4):637–43

³ Korsatko S, Deller S, Koehler G, Mader JK, Neubauer K, Adrian CL, et al. A comparison of the steady-state pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of 100 and 200 U/mL formulations of ultra-long-acting insulin Degludec. Clin Drug Investig 2013;33(7):515–21

⁴  Tresiba® Especialidad Medicinal Autorizada por el Ministerio de Salud Certificado N° 57.336.

⁵ Toujeo® Prospecto aprobado por ANMAT según Certificado N° 58.054