Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la obesidad no solo está asociada a un aumento de la tasa de incidencia, mortalidad y reducción de la esperanza de vida, sino que también es el principal factor de riesgo de muchas enfermedades crónicas, entre ellas, puede servir como un factor de riesgo independiente para la enfermedad renal.

Los cambios histológicos de los riñones en la lesión renal inducida por la obesidad incluyen hipertrofia glomerular o tubular, glomeruloesclerosis focal y segmentaria o esclerosis bulbosa. Además, la inflamación, los cambios hemodinámicos renales, la resistencia a la insulina y los trastornos del metabolismo de los lípidos están todos involucrados en el desarrollo y progresión de la nefropatía inducida por la obesidad.

Nefropatía inducida por obesidad

Ha pasado casi un siglo desde la primera investigación que relacionaba la obesidad con la enfermedad renal. Desde entonces, la investigación sobre la relación entre la obesidad y la enfermedad renal ha continuado. Para revelar la relación entre la enfermedad renal crónica (tasa de filtración glomerular estimada <60 ml/min/1,73 m2) y obesidad (definida por un índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2), un estudio a gran escala con 320.000 personas encontró que el riesgo de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) aumentó gradualmente a medida que aumentaba el IMC, después de ajustar la presencia de hipertensión, diabetes, antecedentes de tabaquismo y enfermedad cardiovascular en los pacientes.

El riñón tiene una función urinaria. Esencialmente, los materiales disueltos en la fracción líquida de la sangre (plasma) se transforman en un filtrado por la acción de los riñones. De esta forma, los riñones eliminan los desechos y reciclan los nutrientes filtrados. Además, el riñón puede afectar la presión arterial al regular el volumen de orina y el volumen de sangre o al secretar sustancias vasoactivas. El riñón también tiene la función de producir algunas hormonas con actividad endocrina, como el 1,25-dihidroxicolecalciferol [1,25-(OH) 2D3], la renina, la prostaglandina renal y la eritropoyetina. La ingesta corporal de alimentos hipercalóricos aumenta el grado de acumulación de grasa. Cuando se acumula una gran cantidad de grasa en el riñón, se aceleran una serie de daños renales, tales como; inflamación, estrés oxidativo y posterior fibrosis. La acumulación de grasa a largo plazo conduce, además, a proteinuria, enfermedades glomerulares y tubulares. (Figura 1)

Figura 1: Influencia de sobrepeso-obesidad en la progresión de la enfermedad renal.

Las enfermedades renales causadas por la obesidad se clasifican en lesión glomerular y lesión tubular renal. (Tabla 1)

Tabla 1: Tipos de lesión renal

Lesión Glomerular

La glomerulopatía asociada a la obesidad (ORG, de su denominación en ingles Obesity associated glomerulopathy) es la complicación renal crónica mejor conocida de la obesidad, y se trata de una condición que ocurre específicamente en individuos con obesidad. Se define como una enfermedad renal proteinúrica en pacientes con valores de IMC de ≥30 kg/m2 y sin evidencia clínica e histopatológica de otras enfermedades renales.

¿Cómo influye la ORG en la histología del riñón? El primer estudio encontró que la biopsia renal muestra hipertrofia glomerular y lesiones de glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) en pacientes con proteinuria causada por la obesidad. (Figura 2). Desde entonces, han aparecido una gran cantidad de estudios sobre ORG. Se ha planteado la hipótesis que la glomerulomegalia puede deberse a una mayor demanda metabólica y se manifiesta funcionalmente por un aumento del flujo plasmático renal (RPF) y la tasa de filtración glomerular (TFG). Con un desarrollo moderado a severo de proteinuria ORG, la hipertrofia glomerular comúnmente causa las lesiones de GEFS. La GEFS es la enfermedad renal asociada a la obesidad y está mediada por un aumento adaptativo en el tamaño de los podocitos que no pueden seguir el ritmo de la expansión glomerular, lo que, a su vez, conduce a la falla de los mismos.  

En concreto, en la etapa inicial de ORG, la obesidad causa hipertrofia glomerular, lo que puede generar que los podocitos glomerulares se agranden para cubrir las asas capilares glomerulares expandidas. Posteriormente, dado que los podocitos glomerulares no pueden sufrir división y desdiferenciación, comienzan una serie de eventos negativos, con borramiento de los pies, desprendimiento de podocitos y aumento de la permeabilidad glomerular. Después del desprendimiento de una gran cantidad de podocitos, sigue el daño de GEFS. Los cúmulos glomerulares colapsan y son reemplazados por depósito de matriz, acompañado de una pérdida estructural y funcional glomerular total durante la etapa final. Sin embargo, no todos los pacientes con ORG tienen GEFS al mismo tiempo, lo que puede deberse a diferencias en la obesidad o insuficiencia renal.

Figura 2: Cambios fisiopatológicos del glomérulo en la nefropatía inducida por obesidad.

            La hipertrofia glomerular sumado a la baja densidad de glomérulos se asocian a una lesión renal temprana asociada a obesidad, seguido de un aumento de la tasa de filtración y proteinuria.

Además, los podocitos no logran alcanzar la velocidad a la que los glomérulos se expanden, ocasionando falla en los mismos, regresión y desprendimiento. Esto constituye la esclerosis glomerular focal y segmentaría. En etapas avanzadas, la glomeruloesclerosis conduce a daño renal severo.

Lesión Tubular

La enfermedad renal relacionada con la obesidad se caracteriza por hipertrofia tubular, engrosamiento de la membrana basal, luego inflamación y fibrosis intersticial. Por lo tanto, puede sentar las bases para una insuficiencia renal más adelante en la vida. En la imagen, el rojo indica inflamación intersticial renal y la línea indica fibrosis intersticial renal. (Figura 3)

Figura 3: Cambios en los túbulos renales en la nefropatía inducida por obesidad.

El mecanismo de la nefropatía inducida por la obesidad

El mecanismo por el cual la obesidad contribuye a la lesión renal se relación con la disfunción del tejido adiposo blanco. En circunstancias normales, el tejido adiposo, que se acumula alrededor de los riñones, secreta adipoquinas, que están involucradas en la regulación de la respuesta inmune y la homeostasis vascular.

Sin embargo, en obesidad, el tejido adiposo libera un exceso de adipocinas proinflamatorias como factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) e interleucina-6 (IL-6) y se reduce la producción de las adipocinas beneficiosas, tales como la adiponectina. Los altos niveles de TNF-α, e IL-6, adiponectina y angiotensina II y metabolitos desregulados están involucradas con la lesión renal inducida por la obesidad, mediante el proceso de hipertrofia celular, acumulación de matriz extracelular y fibrosis renal, y se correlacionan positivamente con la relación albúmina/creatinina en orina, que es un marcador de daño renal. Esto sugiere que las adipoquinas juegan un papel integral en el desarrollo del daño renal inducido por la obesidad. Así, aumentan los cambios de la inflamación renal, la resistencia a la insulina y la activación del sistema Renina Angiotensina Aldosterona (RAAS), y eventualmente conducen a la lesión renal. (Figura 4)

Figura 4: Contribución de la obesidad a la lesión renal.

En individuos obesos, el tejido adiposo secreta TNF-α, IL-6 y adiponectina. Entre ellos, el factor proinflamatorio TNF-α, el aumento de IL-6 y la disminución del factor antiinflamatorio adiponectina promueven la respuesta inflamatoria y la resistencia a la insulina, y provocan la lesión renal correspondiente. Los lípidos en el cuerpo humano se pueden dividir aproximadamente en colesterol y grasa neutra (triglicéridos, fosfolípidos). El ácido graso libre es una de las sustancias descompuestas de la grasa neutra. En un cuerpo con obesidad, aumentan los contenidos de triglicéridos y FFA. Luego, se depositan en el riñón, causando toxicidad y daño al riñón y provocando enfermedades graves del metabolismo de los lípidos. De manera similar, el RAAS también puede ser activado por la obesidad y promover la infiltración de macrófagos, inflamación, vasodilatación renal y ultrafiltración glomerular a través de una reacción en cascada, que conduce a proteinuria y lesión renal. AGL, ácidos grasos libres; IL-6, interleucina-6; TNF-α, factor de necrosis tumoral-α. “↑” representa un aumento, y “↓” representa una disminución.

Además, debido a los trastornos del metabolismo de los lípidos, la cantidad de grasa excede el rango normal y se deposita en órganos que no deberían depositarse, causando toxicidad y daño a los órganos, y este fenómeno se conoce como lipotoxicidad. A nivel de todo el cuerpo, se ha sugerido que la lipotoxicidad desempeña una función importante en la obesidad, afectando normalmente a los riñones, el hígado, el corazón y el músculo esquelético. Por lo tanto, la lipotoxicidad renal puede causar daño renal crónico, un proceso que involucra la acumulación de ácidos grasos libres intracelulares (FFA), triglicéridos y metabolitos tóxicos como las ceramidas en las células renales glomerulares y tubulointersticiales. Dicho esto, se ha informado ampliamente sobre el papel de la desregulación de los lípidos en la inducción de daño renal en personas que viven con obesidad. Cada vez más documentos indican que todos los mecanismos de lesión celular de la lipotoxicidad pueden causar lesión renal, incluida la inflamación, el estrés oxidativo, la fibrosis, las alteraciones en las vías de señalización intracelular y la apoptosis inducida por lípidos. Especialmente en condiciones de obesidad, en presencia de una producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) o una respuesta inflamatoria, el riñón tendrá una alta probabilidad de estar expuesto al estrés celular.

Puntos clave:

• El rápido crecimiento de la obesidad en todo el mundo la ha convertido en un importante problema de salud, con impacto significativo en la magnitud de la enfermedad renal crónica (ERC), especialmente en los países en desarrollo.
• Numerosos investigadores han informado una fuerte relación entre la obesidad y la enfermedad renal crónica, siendo la obesidad un factor de riesgo independiente para la enfermedad renal.
• La obesidad promueve la secreción de adipocinas proinflamatorias por que median la inflamación y la resistencia a la insulina.
• Además de la inflamación, los cambios hemodinámicos renales, la resistencia a la insulina y los trastornos del metabolismo de los lípidos-lipotoxicidad y la activación progresiva del SRAA están involucrados en el desarrollo y progresión de la nefropatía inducida por la obesidad.
• Los cambios histológicos de los riñones en la lesión renal inducida por la obesidad incluyen hipertrofia glomerular o tubular, glomeruloesclerosis focal y segmentaria o esclerosis bulbosa.
• Sin embargo, no existe un tratamiento específico para la enfermedad renal relacionada con la obesidad.

Referencias:

Wang, M.; Wang, Z.; Chen, Y.; Dong, Y. Kidney Damage Caused by Obesity and Its Feasible Treatment Drugs. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 747. https://doi.org/10.3390/ijms23020747