RESUMEN:

Introducción:

La nefropatía es una de las complicaciones mayores de la Enfermedad de Fabry (EF). Su detección temprana es de interés, ya que los tratamientos específicos para la EF son más eficaces en estadios precoces. La nefropatía por EF ha sido estudiada por bio-marcadores moleculares y tisulares. Los mismos poseen desventajas que dificultan su uso rutinario. El propósito del presente trabajo es describir el rol del nefrólogo en el diagnóstico de la EF y las variables clínicas asociadas a nefropatía en pacientes afectados.

Resultados:

Se estudiaron 72 pacientes (media: 26.263 años, DS: 16.482), 30 (41.6%) varones y 42 (58.4%) mujeres. 27 pediátricos y 45 adultos. Se detectaron 14 “casos índice”, el 50% diagnosticados por nefrólogos. Nefropatía fue hallada en 44 pacientes (61%), 6 pediátricos y 38 adultos.

Conclusiones:

Dos tipos de variables clínicas se asociaron a nefropatía: i) compromiso del SNP (p< 0.001), angiokeratomas (p< 0.001) y compromiso auditivo (p 0.01-0.001), siendo éstas manifestaciones clínicas del fenotipo más severo de la EF; y ii) cardiopatía estructural (p 0.01-0.001) y compromiso del SNC (p 0.05-0.01), que son complicaciones mayores, responsables de la morbimortalidad aumentada y la menor expectativa de vida. Ambos tipos de variables no son manifestaciones tempranas de la EF. La asociación de manifestaciones clínicas como variables de relación a nefropatía podría significar el reconocimiento en etapas tardías del daño renal. La detección de nefropatía en etapas tempranas debería continuar en la búsqueda de bio-marcadores correlacionados a cambios histológicos precoces, única manera de poder realizar intervenciones terapéuticas capaces de modificar el pronóstico de los pacientes afectados por la EF.

INTRODUCCIÓN:

La enfermedad de Fabry (EF, OMIM 301500) es una enfermedad por depósito lisosomal (EDL). Este grupo de enfermedades incluye al menos 50 entidades hereditarias de baja frecuencia, originadas por un error congénito del metabolismo, secundario a un defecto mono-génico específico, que conduce a la deficiencia en la actividad de una enzima lisosomal1. Dicha deficiencia produce el acúmulo de sustratos no metabolizados primariamente, en los lisosomas y luego, progresivamente, en otros compartimientos celulares1,2. En la EF, la ausencia o deficiencia de la enzima α-galactosidasa-A (α-gal-A, EC 3.2.1.22), produce la acumulación multi-sistémica de glicoesfingolípidos complejos, principalmente globotriaosilceramida (Gb3), desde etapas fetales de la vida2. La incidencia reportada de la EF se encuentra en el rango de 1 caso por cada 476.000 a 1 caso por cada 117.000 nacidos vivos en la población general2 , aunque screening neonatales en Italia y Taiwán han reportado resultados mayores3,4 hasta 1 caso por cada 875 en varones y 1 caso por cada 399 mujeres respectivamente. Los estudios de prevalencia en poblaciones susceptibles informan valores de 0,33 % en varones y de 0,1 % en mujeres con enfermedad renal crónica terminal (ERCT) de etiología desconocida5. El depósito anormal de sustrato no metabolizado afecta prácticamente a todos los tejidos y órganos de la economía, pero es más predominante en el endotelio, peritelio y células musculares lisas de los vasos sanguíneos, junto con las células epiteliales renales, los cardio-miocitos y células neurales2. Como consecuencia del almacenamiento lisosomal de Gb3, se desencadena una cascada de fenómenos deletéreos, entre los que se encuentran, el compromiso del metabolismo energético, injuria de pequeños vasos, disfunción de canales iónicos en células endoteliales, aumento del estrés oxidativo, alteraciones de la autofagia, isquemia y su resultado final, la fibrosis tisular2,6. Lyso Gb3, una molécula de Gb3 deacilada, producto del metabolismo de Gb3, se encuentra elevada en pacientes con EF. Entre sus efectos conocidos se reconocen: i) inhibición de la actividad enzimática α-gal-A, ii) liberación local de mediadores químicos de daño glomerular e iii) inducción de proliferación vascular, con engrosamiento del complejo íntima-media arterial7,8,9 (Figura 1). En riñón, los depósitos progresivos de Gb3 afectan células tubulares, glomerulares (incluidos los podocitos), endoteliales y musculares lisas vasculares. Esto ha sido demostrado en biopsias renales de pacientes aún sin manifestaciones clínicas de compromiso renal10,11 (figura 2). Los primeros síntomas de la EF se expresan durante la niñez, con acroparestesias, crisis de dolor neuropático en los cuatro miembros, hipohidrosis, dolor abdominal recurrente, diarrea, náuseas y saciedad precoz, asociados a angiokeratomas. Durante la adolescencia se agregan córnea verticilada, manifestaciones disautonómicas y disminución de la capacidad auditiva. Llegada la adultez, se desarrolla enfermedad renal, cardíaca y cerebrovascular, con morbimortalidad aumentada y disminución de la expectativa de vida comparada con la población general2. Hasta el año 2001 se describió la falla renal como la principal causa de muerte en la EF12. Posteriormente, se reportó que la principal causa de muerte es la cardiovascular en un 57% de los casos, que los pacientes que mueren por causa cardiovascular habían recibido previamente terapia dialítica y habían sido diagnosticados en forma tardía13. Por esta razón, la investigación de la nefropatía en los pacientes con EF, sus mecanismos, evolución y tratamiento, ha sido un tema de relevancia entre expertos14,15,16,17,18,19,20. Dentro de ese campo de investigación, la detección temprana de la nefropatía ha sido de interés, debido a que, los tratamientos específicos para la EF, son más eficaces en estadios precoces de daño renal, disminuyendo su eficacia en etapas avanzados, principalmente debido al desarrollo de fibrosis tisular6,21. La evaluación de la nefropatía por EF ha sido estudiada por bio-marcadores, tanto moleculares como tisulares17,22,23,24. Los mismos poseen ventajas y desventajas para su utilización en la práctica habitual; ente las últimas, la escasa accesibilidad de los métodos de alta complejidad en algunas áreas geográficas y las complicaciones de los métodos invasivos dificultan su uso rutinario25. El propósito del presente trabajo es describir el rol del especialista en nefrología en el diagnóstico de la EF y las variables clínicas asociaciones a nefropatía en pacientes afectados. Se propone además, un modelo estadístico capaz de predecir con validez dichas asociaciones.

Jaurretche S1,2,5, Antongiovanni N3,5, Perretta F4,5.

(1) Centro de Neurociencias Los Manantiales, Grupo Gamma Rosario, Rosario, Provincia de Santa Fe, Argentina.

(2) Cátedra de Biofísica y Fisiología, Instituto Universitario Italiano de Rosario, Rosario, Argentina.

(3) Centro de Infusión y Estudio de Enfermedades Lisosomales del Instituto de Nefrología Clínica Pergamino, Pergamino, Provincia de Buenos Aires, Argentina.

(4) Servicio de Terapia Intensiva del Hospital Dr. Enrique Erill de Escobar, Belén de Escobar, Provincia de Buenos Aires, Argentina.

 (5) GINEF Argentina (Grupo de Investigación Nefrológica en la Enfermedad de Fabry).

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http://www.nefrologiaargentina.org.ar/numeros/2018/volumen16_1/Articulo_02_marzo.pdf