Resumen
Las investigaciones realizadas durante el último siglo relacionadas con la descripción de la Microbiota Intestinal (MI) sugieren una relación concreta entre su composición y la salud del huésped. Su desregulación denominada disbiosis intestinal ha sido asociada a distintos tipos de enfermedades gastrointestinales, metabólicas, oncológicas e incluso psiquiátricas. Destacan numerosos reportes que han informado la condición de disbiosis en la obesidad, tanto en modelos animales como humanos de distintos grupos etarios y regiones del mundo. A su vez, la composición del microbioma también ha logrado asociarse a las diferentes comorbilidades de la obesidad, postulando que la MI posee influencia en la disfunción del tejido adiposo (TA), entendiendo que corresponde al principal modulador de la patogénesis de la obesidad. Sin embargo, aún no es posible establecer una explicación mecanicista plausible. Actualmente, la utilización de tecnologías multiómicas, junto con la evaluación de variables fisiológicas, nos podrían proporcionar una mejor comprensión a la incógnita planteada. Frente a esto, el presente trabajo tiene como objetivo revisar los últimos avances en la comprensión de la influencia de la microbiota intestinal en el TA y su contribución a los mecanismos relacionados con la patogénesis de la obesidad. Entre los principales mecanismos identificados, la evidencia reporta nexos fisiológicos entre la composición de la MI y la modulación de inflamación, permeabilidad intestinal y adipogénesis. Las vías implicadas derivan de la influencia de la disbiosis intestinal en el accionar de ácidos grasos de cadena corta, claudinas, macrófagos, oligosacáridos, entre otros. Los mecanismos implicados, principalmente estudiados en modelos animales, deberían ser considerados para su evaluación en próximos estudios longitudinales y experimentales en humanos con el fin de obtener una mayor comprensión sobre la implicancia de cada mecanismo en la patogenia global de la obesidad.
Introducción
El tejido adiposo (TA) posee como función principal la regulación del metabolismo energético del ser humano. Su accionar se basa en la gestión de la utilización del triacilglicerol (TAG) por parte de los adipocitos, quienes pueden movilizar o almacenar energía a nivel intracelular dependiendo del contexto energético enfrentado. A su vez, el TA tiene la capacidad de secretar diferentes compuestos proteicos y lipídicos, constituyéndose como un elemento endocrino fundamental para regular funciones como ingesta, tono vascular, sensibilidad de la insulina, respuesta inmune, entre otras (1).
Su disfunción y sobreacumulación corresponde a uno de los principales factores implicados en la patogénesis de la obesidad, enfermedad compleja que afecta a una gran parte de la población mundial y que constituye un importante factor de riesgo para otras patologías como cáncer, depresión, diabetes mellitus, dislipidemias e hipertensión arterial (2).
Considerando el gasto público en salud que deben costear los gobiernos para su tratamiento y prevención, la obesidad se posiciona como un grave problema sanitario a nivel mundial, sobre todo porque las políticas asociadas para resolver la situación no han tenido los resultados esperados (3).
Frente a este panorama, es necesaria la generación de nuevas estrategias terapéuticas que permitan subsanar esta problemática, donde los avances descritos sobre la modulación de la microbiota intestinal (MI) ofrecen un panorama esperanzador debido a las funciones descritas que impactan a nivel metabólico en el huésped (4). Destaca la señalización de sus metabolitos en los receptores acoplados a proteína G GPR41 y GPR43 presentes en el tejido adiposo (5), así como la influencia sobre las incretinas intestinales que modulan metabolismo energético y la regulación de ingesta a nivel central (6). En esta misma línea, la MI regula la inmunidad innata y adaptativa, e influye en las respuestas locales de mucosa y sistémicas; por tanto, influye en la inflamación crónica asociada a la obesidad y resistencia insulínica (1).
Estos antecedentes posicionan a la MI como un elemento plausible a considerar en la regulación de las disfunciones propias del TA en la patogénesis de la obesidad. A su vez, estudios de trasplantes fecales de ratas y humanos obesos a modelos animales germ free (GF) delgados, demostraron inducción de obesidad mediada por la MI (7,8). Sin embargo, su papel en la modulación del TA no está descrito con profundidad, sobre todo por los conocimientos relacionados con las nuevas funciones atribuidas al TA. Es por esto, que el presente trabajo tiene como objetivo revisar los últimos avances en la comprensión de la influencia de la microbiota intestinal en el TA y su contribución a los mecanismos relacionados con la patogénesis de la obesidad.
Microbiota intestinal y su relación con la obesidad
La caracterización de la disbiosis intestinal en humanos y modelos animales obesos ha sido descrita con profundidad en los últimos 10 años, evidenciando la relación intrínseca entre la sobreacumulación de tejido adiposo y la composición de MI. La evidencia es categórica al reportar diferencias a nivel de composición y funcionalidad entre los perfiles bacterianos intestinales de mamíferos obesos y su contraparte delgada (9). Por ejemplo, al evaluar la MI de ratas macho Sprague-Dawley (SD) con obesidad inducida por dieta alta en grasas (HFD) basada en leche líquida de 19 días, se reportó aumento de Lactobacillus (LAC) y menor proporción de Bacteroides (BAC) frente a los controles sanos (10). De forma interesante, niveles de LAC se correlacionaron positivamente con aumento de adiposidad e ingesta energética de los animales, estableciendo que ambos componentes se ven afectados por la sobreingesta energética. En esta misma línea, De la Serre et al., confirmaron alteración informando una disminución de la densidad bacteriana total y proporción relativa de Bacteroidales/Clostridiales en ratas de fenotipo propenso a la obesidad. Curiosamente, estas últimas presentaban un aumento de la activación de Toll Like Receptor 4 (TLR4) y la disminución de la fosfatasa alcalina intestinal, elementos relacionados con la inflamación del íleon y regulación de lipopolisacáridos (LPS), respectivamente (11). Estudios mencionados utilizaron las técnicas Hibridación por Fluorescencia in situ (FISH) y Reacción en Cadena de Polimerasa (PCR), en esta misma línea, cuando se analizó la MI por medio de pirosecuenciación también se reportó relación, demostrando rol predictor de las unidades taxonómicas operacionales (OTU) de la MI frente a la susceptibilidad de la obesidad por HFD(12). Posteriormente Hamilton et al., proporcionarían información crítica para apoyar causalidad propuesta entre las modificaciones de MI y el inicio de la patogenia de la obesidad (13). Específicamente, identificaron a la desregulación de IL-10 y del flujo transcelular a nivel del intestino grueso como posibles eventos tempranos que desencadenarían la obesidad y sus respectivas comorbilidades. En este sentido, la inflamación (14), así como la disfunción de la permeabilidad intestinal (9), han sido propuestos como fenómenos mediados por la MI asociados al inicio de la patogenia de la obesidad en modelos animales. De forma sistémica, también se ha demostrado influencia de las bacterias intestinales a nivel de tejido adiposo (15) así como en el sistema nervioso central (SNC)(16), modulando la composición corporal por medio de la regulación de ingesta y el metabolismo energético (17).
Todas las vías mencionadas establecerían que cada una de las alteraciones se encuentran asociadas o derivan de un microbioma obeso, y que su desregulación crónica sería responsable no solo de la mantención de la condición de obesidad, sino que también de sus complicaciones (18).
Marcell Leonario-Rodriguez1,2 , Nicolás Saavedra1
- Centro de Biología Molecular y Farmacogenética, Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Medicina, Universidad de La Frontera, Temuco, Chile.
- Escuela de Nutrición y Dietética, Facultad de Ciencias, Universidad Mayor, Temuco, Chile.
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