Análisis y comentarios de los resultados e impacto en el “mundo real” de los estudios TALAPRO-2, LuPARP y PEACE-1 presentados en el Congreso de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2023.

• Dra. M. Natalia Gandur Quiroga (IOAHR, UBA)
• Dr. Adrián Pablo Huñis (ASCO-ESMO-UBA)

TALAPRO-2

• Ensayo de fase 3, aleatorizado, doble enmascarado, controlado con placebo que evaluó la combinación de talazoparib y enzalutamida en el entorno de tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

• Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para talazoparib 0,5 mg una vez al día (dosis reducida del estándar de 1,0 mg) más enzalutamida 160 mg una vez al día, frente a placebo + enzalutamida. Se permitió el uso previo de docetaxel y abiraterona en el entorno de cáncer de próstata hormonosensible metastásico, pero no cáncer de próstata resistente a castración metastásico.

• En esta presentación, el Dr. Fizazi presentó el análisis de la Cohorte 2. Las características iniciales de los pacientes estaban bien equilibradas entre los dos grupos de esta cohorte; 8% había recibido abiraterona previamente y aproximadamente 30% docetaxel.

• En esta cohorte con mutación por reparación de recombinación homóloga (HRR), las mutaciones BRCA2 fueron las más comunes y representaron aproximadamente 34% del total de mutaciones, seguidas de ATM (20% a 24%) y CDK12 (18% a 20%).

• En una mediana de seguimiento de 16,8 a 17,5 meses, la combinación de talazoparib + enzalutamida se asoció con mejoras significativas en la sobrevida libre de progresión radiográfica con una mediana de sobrevida libre de progresión radiográfica no alcanzada en el grupo de intervención frente a 13,8 meses en el grupo de placebo/enzalutamida (HR: 0,45; IC 95%: 0,33 a 0,81; p < 0,0001).

• Los datos generales de sobrevida global son aún inmaduros (24% de madurez general); pero parece haber una señal temprana de los beneficios de sobrevida global en esta cohorte con alteración de reparación de recombinación homóloga (HR: 0,69; IC 95%: 0,46 a 1,03; p = 0,068).

• Con respecto al perfil de toxicidad, fue el esperado, se observaron eventos adversos emergentes del tratamiento de grado 3 o peor en 66% y 37% de los pacientes, respectivamente. Principalmente anemia se observó en 39% y 16% de los pacientes en los grupos de intervención y control, respectivamente.

LuPARP

• Ensayo de fase 1 de ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 y olaparib en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

• Se incluyó a 48 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Todos los pacientes elegibles habían recibido previamente enzalutamida o abiraterona o apalutamida y docetaxel. Todos los pacientes tenían una función orgánica normal y un excelente estado funcional ECOG de 0-1.

• Los criterios de valoración principales fueron la dosis máxima tolerada (MTD), las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) y la dosis de fase II recomendada (RP2D). Los criterios de valoración secundarios incluyeron resultados de eficacia: sobrevida libre de progresión radiográfica, tasa de respuesta del PSA, sobrevida libre de progresión de PSA (PSA-PFS), tasa de respuesta objetiva y sobrevida global, así como seguridad.

• Se administró ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 a una dosis de 7,4 GBq 6 semanas durante 6 ciclos. Olaparib se administró simultáneamente a una dosis de 50 a 300 mg dos veces al día en los días 2 a 15, -4 a 14 o -4 a 18 de cada ciclo de 6 semanas. La PET/TC con antígeno prostático específico de membrana (PSMA) se realizó al inicio del estudio y luego 12 veces por semana durante 48 semanas, y luego cada 24 semanas. Los biomarcadores sanguíneos se recolectaron en serie cada 12 semanas y en la progresión de la enfermedad. Las biopsias tumorales se basaron en tejido tumoral de archivo y se recolectaron al inicio, en las semanas 2 a 4 y en la progresión de la enfermedad.

• Con respecto a los eventos adversos relacionados con el tratamiento, no se informaron toxicidades limitantes de la dosis en los niveles de dosis utilizados.

• En la cohorte general (cohortes 1-9), las tasas de respuesta de PSA50 y PSA90 fueron de 66% y 44%, respectivamente. La tasa de respuesta objetiva según los criterios RECIST v1.1 fue de 78%.

• Los primeros resultados de las cohortes 7-9 fueron prometedores con respuestas de PSA50 y PSA90 de 75% y 58%, respectivamente. Sin embargo, este es un ensayo de fase 1 y no está diseñado ni tiene la potencia para evaluar la eficacia.

   

  PEACE-1

  • Ensayo patrocinado por Unicancer y 7 países contribuyeron con datos. Los pacientes elegibles tenían cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (de novo) y podrían haber recibido hasta 3 meses de terapia de privación androgénica antes de la aleatorización.

  • Se presentaron los resultados del análisis de la eficacia y seguridad de la radioterapia prostática. Los criterios de valoración coprimarios para este análisis fueron la sobrevida global y la sobrevida libre de progresión radiográfica, evaluados según los criterios del Grupo de Trabajo 2 sobre Cáncer de Próstata (PCWG2) y con imágenes realizadas al menos cada 6 meses después de un aumento del PSA. Se evaluaron muchos otros criterios de valoración secundarios, con un enfoque particular en: sobrevida sin resistencia a la castración; sobrevida libre de eventos genitourinarios graves y toxicidad.

  • Para el resultado de sobrevida libre de progresión radiográfica, se observó una interacción cualitativa entre radioterapia y abiraterona (p = 0,026) por lo que cada grupo experimental (4 en total) se evaluó individualmente. Para la sobrevida global no se alcanzó el umbral predefinido para la interacción estadística (p = 0,12) y se combinaron los dos grupos de radioterapia (XRT + estándar de tratamiento y XRT + estándar de tratamiento + abiraterona).

  • La adición de radioterapia de próstata al estándar de tratamiento solo o al estándar de tratamiento + abiraterona no se asoció con mejoras en la sobrevida global. En los grupos de estándar de tratamiento + abiraterona, la adición de radioterapia prostática se asoció con beneficios de sobrevida global modestos y no significativos (HR: 0,77, IC 95%: 0,51 a 1,16; p=0,21). Asimismo, la adición de radioterapia de próstata al estándar de tratamiento solo no mejoró la sobrevida global (HR: 1,18; IC 95%: 0,81 a 1,71; p = 0,39).

  • Se destaca que la adición de radioterapia de próstata al estándar de tratamiento +/- abiraterona en la cohorte de bajo volumen se asoció con mejoras significativas en el tiempo hasta eventos genitourinarios graves (p = 0,0006). Este beneficio general fue consistente independientemente de si los pacientes recibieron radioterapia de próstata añadida al estándar de tratamiento + abiraterona (p = 0,003) o estándar de tratamiento solo (p = 0,048). Se observó un beneficio similar en la cohorte general (p = 0,001).

  • Se observó un patrón similar para la sobrevida libre de resistencia a la castración, en el que la adición de radioterapia prostática al estándar de tratamiento + abiraterona o al estándar de tratamiento solo se asoció con mejoras significativas en los pacientes con bajo volumen (mediana de 3,4 frente a 2,5 años; HR: 0,74; IC 95%: 0,60 a 0,92, p = 0,007) y cohortes generales (mediana: 2,5 frente a 1,9 años; HR: 0,79; IC 95%: 0,69 a 0,90; p = 0,007).

  • Se observó un perfil de toxicidad similar entre los pacientes que recibieron radioterapia frente a los que no.

  Puntos clave

  El manejo de cáncer de próstata ha variado en los últimos años, de terapia androgénica sola a múltiples combinaciones de fármacos en triplete o duplete teniendo en cuenta las alteraciones en los genes de recombinación homóloga. Es importante tener en cuenta el escenario de cada paciente, el antecedente de terapia previa y específicamente si se tiene enfermedad de novo de alto volumen la recomendación es el uso de la triplete (combinación de quimioterapia con inhibidores del receptor de andrógeno asociada a terapia de privación androgénica).

  References 

  de Bono JS, Mehra N, Scagliotti GV, y cols. Talazoparib monotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair alterations (TALAPRO-1): an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22(9):1250-1264.

  Agarwal N, Azad A, Shore ND, y cols. Talazoparib plus enzalutamide in metastatic castration-resistant prostate cancer: TALAPRO-2 phase III study design. Future Oncol. 2022;18(4):425-436.

  Agarwal N, Azad A, Carles J y cols. TALAPRO-2: Phase 3 study of talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) versus placebo (PBO) + ENZA as first-line (1L) treatment in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 6; abstr LBA17).

  ASCO 2023 Proccidings

  Dr. Adrián Pablo Huñis