Resumen
Las firmas genéticas cuantifican receptores hormonales y genes de proliferación, combinando modelos de predicción multivariados. Tumores hormono-negativos tienen mayor proliferación y el valor pronóstico es limitado. La primera generación de firmas de pronóstico (Oncotype DX, MammaPrint, Índice de grado genómico) predicen recurrencia a 5 años. Las pruebas subsecuentes (Prosigna, EndoPredict, Índice de Cáncer de Mama) poseen mejor valor pronóstico para recurrencia y son predictivas de recaída temprana. No existen pruebas genéticas pronósticas útiles para tumores hormono-negativos, ni predictores de respuesta al tratamiento. La reciente expansión de las plataformas tecnológicas de alto rendimiento incluyendo la secuenciación de bajo costo de DNA derivado del tumor y RNA circulante y la cuantificación rápida fiable de microARN ofrecen nuevas oportunidades para construir modelos de predicción.
Introducción
Los médicos que participan en el manejo del cáncer de mama toman en cuenta varias características clínicas y moleculares del tumor, además de las preferencias y comorbilidades de la paciente, para formular recomendaciones 2 terapéuticas, ya que este cáncer se considera de los potencialmente curables. Algunas características clínicopatológicas, incluyendo tamaño tumoral, estado ganglionar e invasión linfovascular son factores de riesgo asociados con el pronóstico, mientras que otros como grado histológico, receptor de estrógeno, receptor de progesterona, receptor del factor de 2 crecimiento epidérmico humano (HER2) y tasa de proliferación se asocian tanto con el pronóstico y la modalidad terapéutica (figura 1).1 El grado histológico bajo, los receptores hormonales-positivos y el HER2-negativo se consideran de buen pronóstico en pacientes tratados con cirugía y terapia endocrina adyuvante, tienen baja sensibilidad a la quimioterapia y no demuestran mucho beneficio. Por el contrario, los tumores de alto grado histológico, con alto índice de proliferación, receptores hormonales-negativos o HER-positivos se asocian con peor pronóstico, sin embargo tienen mayor sensibilidad a la quimioterapia, la cual se demuestra por un alta tasa de respuesta patológica completa con tratamiento neoadyuvante, y mayor beneficio con tratamiento adyuvante en comparación con los tumores de bajo grado.
Existen marcadores predictivos y pronósticos que tienen características variables que pueden ser independientes unas de otras; por ejemplo, el estado ganglionar es el factor pronóstico más importante, el HER2 tiene diferentes valores según el subtipo molecular, la tasa de proliferación medida por la expresión de Ki67 y el grado histológico alto tienen mayor valor predictivo de respuesta a la quimioterapia, en comparación con los tumores triples negativos u hormonales-positivos; los hormonales-negativos tienen una mayor tasa de proliferación y el tamaño tumoral determina la posibilidad de afección, o no, a ganglios linfaticos (N+), los diferentes marcadores representan diferentes tipos de distribuciones y se cuantifican con exactitud variable.2 La edad y el tamaño tumoral representan variables continuas que se aproximan a una distribución normal. La expresión de receptores de estrógenos y progesterona o los niveles de mRNA son variables continuas con distribución bimodal. El grado histológico y el estado ganglionar son variables de tipo nominal, mientras que los resultados de amplificación del gen HER2 se utilizan como variable binaria. La cuantificación de RE, RP y HER2 está estandarizada, con mejor reproducibilidad en los últimos años; el grado histológico y el Ki67 tiene solo una modesta concordancia; las medidas del tamaño tumoral se tienden a agrupar en números enteros con un decimal.3 Cuando varios factores independientes son parcialmente medidos con exactitud variable sobre diferentes escalas se asocian con un resultado no satisfactorio, las predicciones más precisas solo se alcanzan por modelos de predicción multivariada. Esto justifica los esfuerzos para construir modelos multivariados de pronóstico como Adjuvant Online (Adjuvant! Inc., San Antonio, TX. EEUU) y predictores de múltiples genes.4 Los factores predictivos obtenidos de firmas de múltiples genes tienen la ventaja de utilizar la información de las variables mediante un análisis más preciso y una estricta captura de información; es decir, la actividad de receptores hormonales o la proliferación son evaluados a través de un grupo de genes en lugar de pruebas inmunohistoquímicas solas.5 El potencial de identificar e incorporar nuevas variables moleculares en el modelo tienen limitaciones, una de ellas es no incorporar factores pronósticos de riesgo anatómico-patológicos, como tamaño tumoral y el estado ganglionar, que no tienen contraste molecular y no son capturados por firmas genéticas desarrolladas.6 Existen nuevos genes pronósticos relacionados con la proliferación o señalización de receptores hormonales, pero 4 cuando se incluyen en la prueba multigénica, su contribución a la predicción de resultados es modesta;7 existe un creciente consenso de que las firmas genéticas “MultiGenes” de pronóstico proporcionan información estandarizada y con conexión a variables patológicas pronósticas, incluyendo tamaño tumoral, estado ganglionar y grado histológico.8 Las pruebas predictivas de múltiples genes están avaladas, y su información ayuda a tomar decisiones terapéuticas acerca del manejo sistémico del cáncer de mama con receptores hormonales-positivos; las pruebas clínicamente disponibles son: IHC4, Oncotype, EndoPredict, Prosigna-PAM50, MapQuant Dx, The Breast Cancer Index.
Víctor Manuel Vargas-Aguilar,a Karina Arroyo-Álvarezb
a Instituto Mexicano del Seguro Social, Unidad de Medicina Familiar No. 17, Servicio de Planificación Familiar. Ciudad de México, México
b Instituto Mexicano del Seguro Social, Hospital de Gineco Obstetricia No. 4, Servicio de Medicina Fetal. Ciudad de México, México
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