INTRODUCCIÓN
El cáncer de pulmón (CP) constituye un problema de salud de primera magnitud en todo el mundo. Las estimaciones más recientes consideran que a nivel global se diagnostican más de 2 millones de casos al año (1), lo que supone la primera causa de muerte por cáncer en varones y, en muchos países, también en mujeres. En España las cifras equivalentes estimadas para 2020 son de casi 30.000 nuevos casos de CP diagnosticados (más de 7.500 de ellos en mujeres) y la mortalidad más reciente publicada, fue de 22.133 personas en el año 2018 (2). Más de la mitad de los casos de CP presentan ya metástasis cuando son diagnosticados y requieren tratamiento farmacológico para intentar el control de la enfermedad. Además, hay que tener en cuenta que de los pacientes en estadios localizados tratados inicialmente de forma local (cirugía o radioterapia), un porcentaje de ellos recaen y precisan también de tratamiento sistémico. En cualquier caso, la supervivencia global a cinco años del CP es inferior al 15% (3). La mayoría de los casos de CP (85%) son cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). En ellos, la selección del tratamiento sistémico depende del subtipo histológico, siendo el adenocarcinoma el más frecuente (y su frecuencia sigue aumentando, tanto en varones como en mujeres), seguido del carcinoma escamoso y por último de los tumores indiferenciados de célula grande (4). En los tumores no escamosos (adenocarcinoma y carcinoma indiferenciado de célula grande) avanzados, la decisión terapéutica se basa en la determinación de marcadores moleculares (EGFR, ALK, ROS1 y BRAF (5), generalmente no solapados entre sí (sólo sucede en un 1-3% de los casos), así como del grado de expresión del PD-L1. Para los casos con alteraciones moleculares se han desarrollado tratamientos dirigidos específicos, que han demostrado prolongar el tiempo hasta la progresión y la supervivencia en estos pacientes (6). En el resto, el tratamiento incluye inmunoterapia en monoterapia o en combinación con quimioterapia QT. Uno de estos marcadores moleculares es la tirosín-quinasa (TK) del receptor de c-Ros-1 (ROS1) (7). El gen, localizado en el cromosoma 6 codifica un receptor con actividad TK sin ligando conocido. Cuando se dan translocaciones cromosómicas que producen reordenamientos en este gen se induce una activación constitutiva del mismo que le lleva a 1 Fecha de adopción de la fase I del informe por el GC REvalMed SNS: 8 de abril de 2021. actuar como oncogén en el 1-2% de los CPNM (8). Se han descrito 22 reordenamientos diferentes (el más frecuente de ellos con CD74), que producen una proteína de fusión que tiene actividad sobre vías posteriores (PI3K/AKT, Ras/MAPK y STAT3) induciendo el crecimiento y la proliferación celular e inhibiendo la apoptosis (9). La presencia de estos reordenamientos se asocia al subtipo de adenocarcinoma y tiende a aparecer en pacientes más jóvenes y no fumadores. El diagnóstico se puede establecer por inmunohistoquímica (preferiblemente como técnica de cribado) (10) y ser confirmado mediante técnicas validadas como hibridación fluorescente in situ (FISH) o técnicas de secuenciación molecular (NGS). En cualquier caso, estos procedimientos se deben realizar en laboratorios que participen en programas de control de calidad y validación externa (5). Además de presentar características clínicas semejantes con el CPNM ALK positivo, incluyendo la elevada incidencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) (11), biológicamente también presenta una alta homología (12), lo que explica que algunos fármacos sean activos en ambas alteraciones, como por ejemplo crizotinib. (8). El tratamiento del CPNM avanzado tiene como objetivo conseguir el control de la enfermedad durante el mayor tiempo posible, lo que se traduce en un incremento de la tasa de respuesta objetiva (TRO),de la supervivencia libre de progresión (SLP) y de la supervivencia global (SG). Además, este control de la enfermedad se debe conseguir con un perfil manejable de efectos secundarios y todo ello traducirse en una mejora de la calidad de vida de los pacientes permitiéndoles llegar en condiciones óptimas a líneas posteriores de tratamiento. La historia natural de la evolución de estos tumores hace que finalmente acaben apareciendo resistencias, bien por nuevas mutaciones en el dominio TK de ROS1 o bien por la activación de vías alternativas de señalización. Hasta el momento el único fármaco autorizado en la indicación de CPNM avanzado ROS1-positivo es crizotinib, que fue aprobado en base a un ensayo clínico fase I/II (13) con 53 pacientes. Existen también ensayos clínicos abiertos que están evaluando otros inhibidores de TK de primera (ceritinib, brigatinib, cabozantinib) o segunda generación (lorlatinib, repotrectinib).
