RESUMEN
La vía de Notch regula procesos importantes en el riñón implicados en el desarrollo embrionario y en situaciones de agresión tisular. Así, en una gran variedad de nefropatías crónicas humanas se ha descrito una activación local de este sistema, sugiriendo que algunos de sus componentes podrían ser biomarcadores de daño renal. Los estudios realizados en modelos experimentales, modulando genéticamente componentes de la vía Notch o mediante su bloqueo farmacológico con inhibidores de la γ-secretasa, han demostrado la participación de esta vía en la regeneración renal, en la apoptosis de podocitos, en la proliferación y activación de fibroblastos y en la transición epitelio-mesenquimal de las células tubuloepiteliales. Estudios recientes sugieren una interacción entre las vías Notch y NF-κB, la cual podría jugar un papel relevante en el proceso inflamatorio renal. Por otra parte, en los últimos años se han descrito miRNA que son capaces de regular componentes de la vía Notch y modular sus respuestas. Todos estos datos indican que el bloqueo de la vía de señalización Notch podría representar una nueva opción terapéutica para la enfermedad renal.
Introducción
La vía de señalización Notch es un mecanismo de comunicación intercelular utilizado por organismos pluricelulares para determinar su función y destino específicos durante la formación de estructuras complejas. La ruta Notch está conservada filogenéticamente y regula múltiples procesos celulares, como proliferación, diferenciación y muerte celular, control del sistema inmune y autorrenovación de células madre1-3. Durante mucho años se ha investigado sobre los complejos mecanismos implicados en el desarrollo embrionario, donde la vía Notch ha demostrado jugar un papel clave en este proceso en diversos organismos. Esta ruta participa en la formación de órganos, como el páncreas, y en el desarrollo del sistema cardiovascular, regulando la diferenciación de las células endoteliales durante la formación del árbol vascular funcional, así como la especificación arteriovenosa1. Además, regula el sistema hematopoyético, siendo necesaria la expresión de los ligandos canónicos tipo-Delta para el establecimiento de la hematopoyesis definitiva2. Por otra parte, la vía de señalización de Notch está implicada en el mantenimiento de células madre neuronales y en la neurogénesis en el cerebro embrionario y adulto1. En el riñón, esta vía se activa durante la nefrogénesis, inhibiéndose en la etapa neonatal y adulta, y reactivándose en situaciones de daño renal4.
La familia Notch comprende una serie de receptores y ligandos. Los receptores Notch 1/2/3/4 son proteínas transmembrana tipoi formadas por dos subunidades asociadas no covalentemente. Los ligandos canónicos son Jagged 1/2 y tipo-Delta 1/2/3/45. El ligando más relevante es Jagged-1, el cual presenta en su porción extracelular un dominio DSL implicado en la unión al receptor, un dominio rico en cisteína que regula la especificidad de esa unión y repeticiones tipo EGF que la estabilizan5. Esta vía se activa tras la unión del ligando al receptor Notch que expone el dominio de corte S2 extracelular promoviendo dos cortes proteolíticos sucesivos mediados por las metaloproteinasas/disintegrinas de la familia de las ADAM: ADAM-10 y ADAM-17. Estas disintegrinas generan una forma activada del receptor que permanece unida a la membrana, sobre la que actúa la enzima γ-secretasa, catalizando el segundo corte a nivel de la cara interna de la membrana plasmática en el dominio de corte S35. Este corte libera el dominio intracelular de Notch (NICD), que migra hacia el núcleo donde se asocia con RBP-Jκ dando lugar a su unión al DNA (GTGGGAA) y activando la transcripción de genes diana efectores de la vía, entre los cuales se encuentran Hes 1/2/3/4/5/7 y las proteínas represoras HERP o HEY 1/2/3, que forman parte de la señalización en procesos como diferenciación, apoptosis y proliferación5 (fig. 1).
Además, existen ligandos no canónicos que carecen del dominio DSL de unión al receptor, y que se subdividen en tres subgrupos: los ligandos transmembrana, como son DLK1 y DLK2, DNER y Jedi; los anclados a GPI, como F3/contactina1, y los secretados, como OSM11 y EGFL7. Existe bibliografía previa que describe la controversia acerca de los efectos de los ligandos en la vía de Notch, ya que algunos de ellos activan la vía, mientras que otros la inhiben6.
Mutaciones en receptores y ligandos de Notch conllevan anomalías en muchos tejidos, incluyendo vasos, corazón, riñón y células hematopoyéticas. Estas alteraciones dan lugar a diversas patologías, siendo las más estudiadas el síndrome de Alagille y la arteriopatía autosómica-dominante, con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, que presentan severidad variable, producidas por mutaciones en el receptor Notch-3 y el ligando Jagged-1, respectivamente7. Además de las anteriores, también son conocidos la valvulopatía aórtica bicúspide, el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico y el síndrome aórtico agudo, ocasionados por mutación del receptor Notch-11. Por otra parte, mutaciones de pérdida de función en Notch-1 y RBP-Jκ dan lugar al síndrome Adams-Oliver, caracterizado por malformaciones de las extremidades y desarrollo anormal de la piel1.
Laura Marquez-Expositoa,1, Elena Cantero-Navarroa,1, Carolina Lavozb, Marta Fierro-Fernándezc, Jonay Povedaa, Sandra Rayego-Mateosa, Raúl R. Rodrigues-Diezd, José Luis Morgado-Pascuala, Macarena Orejudoa, Sergio Mezzanob, Marta Ruiz-Ortegaa,
a Laboratorio de Biología Celular en enfermedades renales, IIS-Fundación Jiménez Díaz-Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
b División de Nefrología, Facultad de Medicina, Universidad Austral, Valdivia, Chile
c Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, Madrid, España
d Idipaz, Madrid, España
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