21 de abril de 2018
Las principales enfermedades mentales como la esquizofrenia, la depresión severa y el trastorno bipolar comparten un vínculo genético común. Los estudios de familias específicas con un historial de este tipo de afecciones han revelado que sus integrantes afectados comparten una mutación en el gen DISC1.
Si bien los investigadores han podido estudiar cómo las mutaciones DISC1 alteran el cerebro durante el desarrollo en modelos animales, ha sido difícil encontrar las herramientas adecuadas para estudiar los cambios en los seres humanos. Sin embargo, los avances en ingeniería de células madre humanas ahora permiten que los científicos cultiven “miniórganos” en laboratorios, y las herramientas de edición genómica pueden usarse para insertar mutaciones específicas en estas células. Con base en lo anterior, investigadores del Hospital Brigham and Women (BWH) están aprovechando estas nuevas tecnologías para estudiar los efectos de las mutaciones DISC1 en organoides cerebrales, o “minicerebros”, cultivados a partir de células madre humanas. Sus resultados se publicaron recientemente en la revista Translational Psychiatry.
“Los minicerebros pueden ayudarnos a modelar el desarrollo cerebral“, dijo la doctora Tracy Young-Pearse, directora del Laboratorio Young-Pearse en el Centro Ann Romney para Enfermedades Neurológicas del BWH y autora principal del trabajo. “En comparación con los métodos tradicionales que nos han permitido investigar las células humanas cultivándolas en dos dimensiones, estos cultivos nos permiten investigar la estructura tridimensional y la función de las células a medida que se desarrollan, dándonos más información de la que obtendríamos con un cultivo celular tradicional“, comentó.
Los investigadores cultivaron células madre pluripotentes inducidas de seres humanos (iPSCs), a fin de crear minicerebros tridimensionales para su estudio. Usando la herramienta de edición genómica CRISPR/Cas9, interrumpieron el gen DISC1, modelando la mutación observada en estudios de familias que padecen estas enfermedades. El equipo comparó los minicerebros desarrollados a partir de células madre con y sin esta mutación específica.
Los minicerebros con mutantes de DISC1 mostraron alteraciones estructurales significativas en comparación con los organoides en los que DISC1 estaba intacto. Específicamente, los espacios llenos de líquido —conocidos como ventrículos— en los minicerebros con mutantes DISC1 fueron más numerosos y más pequeños que en los controles, lo que significa que aunque las células esperadas están presentes en el mutante DISC1, no se encuentran en sus ubicaciones esperadas. Los minicerebros con mutantes DISC1 también mostraron una señalización aumentada en la vía WNT, una vía que se sabe es importante para el modelado de órganos y se ve alterada en el trastorno bipolar. Mediante la adición de un inhibidor de la vía WNT a los minicerebros en crecimiento con DISC1 mutante, los investigadores fueron capaces de “rescatarlos” —en lugar de tener diferencias estructurales, lucían similares a los minicerebros desarrollados a partir de las células madre normales—. Esto sugiere que la vía WNT podría ser responsable de la disrupción estructural observada en los mutantes DISC1, y fungiría como un blanco potencial para futuras terapias.
“Al producir organoides cerebrales de células iPS somos capaces de controlar cuidadosamente estos experimentos. Sabemos que cualquier diferencia que estemos viendo se debe a la mutación en DISC1 que hemos introducido“, refirió Young-Pearse. “Al observar cómo las mutaciones en DISC1 alteran la expresión génica y la morfología de los organoides cerebrales, estamos fortaleciendo el vínculo entre la mutación DISC1 y la enfermedad mental grave, y abriendo nuevas posibilidades para investigar esta relación“.
Vía: Brigham and Women’s Hospital
https://www.salud.carlosslim.org/crean-minicerebros-3d-humanos-para-estudiar-
mutacion-relacionada-con-las-principales-enfermedades-mentales/
