Resumen
Los síndromes autoinflamatorios sistémicos se caracterizan por inflamación sistémica o de órganos, recurrente sin causa infecciosa o neoplásica evidente. Su presentación clínica es heterogénea y puede caracterizarse por episodios de fiebre recurrente, inflamación sistémica severa con activación macrofágica, inflamación ósea o cutánea persistente. El estudio de los síndromes autoinflamatorios comenzó con la descripción de los síndromes de fiebre periódica donde destaca el descubrimiento de la fiebre mediterránea familiar. Desde entonces se han descrito más de 40 causas monogénicas de SAID que afectan a moléculas específicas de la respuesta inflamatoria resultando en activación constitutiva de estas moléculas o fallas en los mecanismos regulatorios. Los SAID pueden clasificarse desde el punto de vista clínico o según las vías inflamatorias que se encuentren desreguladas, aunque ambos intentos de clasificación pueden resultar complejos debido a la heterogeneidad de los síntomas y a que muchas veces hay más de una vía inflamatoria desregulada en un mismo individuo. Los avances en la comprensión de mecanismos inflamatorios en SAID han contribuido a la identificación de importantes blancos terapéuticos que no sólo son relevantes en SAID sino también en otras enfermedades con un importante componente inflamatorio. El objetivo de este artículo es discutir los avances recientes en el entendimiento de las enfermedades autoinflamatorias desde el punto de vista genético y de los mecanismos subyacentes. Se abordarán las principales vías inflamatorias involucradas en diferentes fenotipos clínicos de SAID y las terapias específicas para cada uno de estos defectos.
Introducción
Los Síndromes Autoinflamatorios Sistémicos (SAID) de origen monogénico representan una subcategoría de los Errores Innatos de la Inmunidad (EII)1. Tradicionalmente, se consideraba que los SAID eran enfermedades de inmunidad innata, que no implicaban la producción de autoanticuerpos ni respuestas mediadas por linfocitos T adaptativos. Sin embargo, la identi ficación de SAID monogénicos con componentes autoinmunes y EII que integran autoinflamación y autoinmunidad, respaldan una definición más inclusiva, donde ambos fenómenos pueden coexistir2-4. Adicionalmente, la evidencia de que citoquinas inflamatorias innatas pueden mediar respuestas de linfocitos T y la diferenciación de plasmocitos, proporcionan un fundamento mecanístico para estas observaciones5,6. En este contexto, los SAID monogénicos se definen como aquellos que se caracterizan por inflamación sistémica o de órganos recurrente o persistente, con o sin fiebre periódica, en ausencia de un estímulo infeccioso o neoplásico persistente en las que pueden coexistir otras alte-raciones inmunológicas y autoinmunidad. Las enfermedades autoinflamatorias monogénicas se descubrieron inicialmente en pacientes con fiebres periódicas. La identificación de mutaciones en MEFV, que codifica para la proteína pirina, como causa de la fiebre mediterránea familiar (FMF), fue la primera en vincular un fenotipo autoinflamatorio consistente con un determinante monogénico. Desde entonces se han identificado más de 40 causas monogénicas de SAID. No obstante, sólo en el 10%-15% de los pacientes con síntomas inflamatorios sistémicos crónicos se logra encontrar una causa monogénica. Esto sugiere que la mayoría de los pacientes con estos síntomas de SAID tendrán SAID sin una causa genética identificada. Cuando éstos se presentan con fiebre recurrente se han denominado bajo el acrónimo “SURF” por sus siglas en inglés (Syndrome of Undifferentiated Recurrent Fever)7. Los pacientes en esta categoría podrían ser reclasificados en el futuro gracias al desarrollo de nuevas estrategias de secuenciación y análisis genético. Entre los SAID sin una causa genética identificada se encuentra la fiebre periódica con aftas, faringitis y adenitis (PFAPA), que es la causa más común de fiebre recurrente no infecciosa en niños. Para el propósito de este artículo, sólo se consideran los SAID de origen monogénico. Los mutaciones monogénicas asociadas a SAID pueden afectar a diferentes componentes de la respuesta inmune innata, lo que refleja las diversas vías inflamatorias involucradas y la heterogeneidad clínica1,8. Este artículo ofrece una visión general de los SAID monogénicos, enfocándose en describirlos según los principales mecanismos moleculares que se encuentran alterados en estos trastornos. Se comentan los descubrimientos más recientes en estas enfermedades y se discuten enfoques terapéuticos basados en la comprensión actual de las vías inflamatorias y estudios clínicos relevantes. La descripción detallada de cada uno de los SAID está fuera del alcance de este artículo
María Cecilia Poli Harlowe1,2
1Unidad de Inmunología y Reumatología, Hospital de niños Dr. Roberto del Río. Santiago, Chile.
2Programa de Inmunogenética e Inmunología Traslacional, Facultad de Medicina Clínica Alemana Universidad del Desarrollo. Santiago, Chile.
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