COMENTARIO REALIZADO POR LA DRA. ISABEL ECHAVARRÍA, SECRETARIA CIENTÍFICA DE SEOM
El tratamiento del cáncer de mama HER2-positivo ha vivido una auténtica revolución en las últimas décadas. Desde el desarrollo de trastuzumab, que supuso un cambio de paradigma en el tratamiento de estos tumores, se ha seguido evolucionando e incluyendo nuevos fármacos como pertuzumab, lapatinib, tucatinib, neratinib… La combinación de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab se convirtió en el estándar de tratamiento de primera línea para las pacientes con cáncer de mama avanzado HER2-positivo tras los resultados del estudio CLEOPATRA, que objetivó un beneficio significativo en supervivencia global (57,1 frente a 40,8 meses) con la incorporación de pertuzumab, y una supervivencia global a 8 años del 37%. Los conjugados anticuerpo fármaco son una de las vías de desarrollo terapéuticas más prometedoras actualmente en el cáncer de mama HER2-positivo. Al desarrollo inicial de trastuzumab emtansina, tratamiento estándar de segunda línea, han seguidos nuevos fármacos, entre los que cabe destacar trastuzumab deruxtecan. Trastuzumab deruxtecan es un conjugado anticuerpo-fármaco que combina un anticuerpo monoclonal IgG1 dirigido frente al HER2 junto con DXd, un derivado de exatecán y un inhibidor de la topoisomerasa I, con un ratio de 1:8 de anticuerpo-fármaco. Tras los resultados del estudio DS8201-A-U201 (DESTINY-Breast 01), las agencias reguladores procedieron a la aprobación de trastuzumab deruxtecan en pacientes con cáncer de mama avanzado HER2-positivo tratados con al menos dos líneas de tratamiento previo dirigidas frente al HER2. Sin embargo, numerosos estudios intentan dar respuesta a la pregunta de cuál es el posicionamiento ideal de este fármaco en el algoritmo terapéutico actual del cáncer de mama HER2-positivo avanzado.
Diseño del estudio
El estudio DESTINY-Breast03 es un ensayo clínico fase 3, en el que 524 pacientes con cáncer de mama avanzado HER2-positivo en progresión a tratamiento con taxano y trastuzumab con o sin pertuzumab, fueron aleatorizadas a recibir trastuzumab-deruxtecan frente a trastuzumab-emtansina (T-DM1). Se permitían pacientes con metástasis cerebrales tratadas estables.
Resultados
Se incluyeron 524 pacientes, de las cuales aproximadamente la mitad habían recibido una primera línea para la enfermedad avanzada con taxano, y alrededor del 60% habían recibido pertuzumab asociado al trastuzumab. Un 23,8% y 19,8% de las pacientes en la rama de trastuzumab deruxtecan y T-DM1 respetivamente tenían metástasis cerebrales. Alrededor de la mitad de las pacientes tenían expresión de receptores hormonales, casi el 90% tenían un HER2 3+, y en torno al 10% tenían HER2 2+ con amplificación en las técnicas de hibridación in situ. El tratamiento con trastuzumab deruxtecan se asoció con un beneficio clínica y estadísticamente significativo en la supervivencia libre de progresión (SLP) frente a trastuzumab emtansina, sin alcanzarse la mediana de SLP en el grupo de trastuzumab deruxtecan (IC 95% 18,5-NA) frente a 6,8 meses (IC 95% 5,6-8,2 meses) en la rama de trastuzuma emtansina (figura 1). A los 12 meses, el 75,8% de los pacientes en la rama de trastuzumab deruxtecan se encontraban libres de progresión frente al 34,1% en la rama control, con un hazard ratio (HR) para la progresión o muerte de 0,28 (IC 95% 0,22-0,37). La SLP evaluada por el investigador fue de 25,1 meses frente a 7,2 meses con trastuzumab deruxtecan y T-DM1 respectivamente. El beneficio con trastuzumab deruxtecan fue consistente en todos los subgrupos analizados. En el análisis interino de supervivencia global a 12 meses, un 94,1% y un 85,9% de los pacientes en las ramas de trastuzumab deruxtecan y trastrespectivamente seguían vivos, sin alcanzar todavía la significación estadística preestablecida. Las respuestas ocurrieron en el 79,7% de los pacientes en la rama de trastuzumab deruxtecan frente al 34,2% de aquellas en la rama T-DM1, y se alcanzó un control de la enfermedad en el 96,6% y 76,8% de los pacientes respectivamente. A nivel de toxicidad, los efectos adversos relacionados con el tratamiento ocurrieron en el 98,1% y 86,6% respectivamente de los pacientes en la rama de trastuzumab deruxtecan y trastuzumab emtansina respectivamente, y los efectos adversos grado 3-4 en el 45,1 y 39,8%. La incidencia de efectos adversos que llevaron a la discontinuación del tratamiento fue superior en la rama de trastuzumab deruxtecan (13,6 frente a 7,3%). En la rama de trastuzumab deruxtecan los efectos adversos de cualquier grado más frecuentes fueron las náuseas (72,8%), astenia (44,7%) y vómitos (44,0%), siendo menores estos efectos con TDM1 (27,6%, 29,5% y 5,7% respectivamente). La alopecia por tratamiento ocurrió en el 36,2 y 2,3% de los pacientes respectivamente. Los efectos adversos grado 3-4 más frecuentes con trastuzumab deruxtecan fueron la neutropenia (19,1%), trombopenia (7,0%), leucopenia (6,6%) y náuseas (6,6%). No hubo efectos adversos grado 5 en ninguno de los grupos.
La enfermedad pulmonar intersticial ocurrió en el 10,5% de los pacientes en la rama de trastuzumab deruxtecan (n=27), siendo la mayoría grado 1-2, frente al 1,9% de los pacientes en la rama de T-DM1. La mediana de tiempo hasta el desarrollo de la enfermedad pulmonar intersticial fue de 168 días y 21 pacientes suspendieron el fármaco por dicho motivo (8,2%). Por su parte, los descensos de la FEVI se observaron en 2,3% y 0,4% de los pacientes respectivamente. Discusión El estudio DestinyBreast03 objetiva un beneficio muy significativo de trastuzumab deruxtecan frente a trastuzumab emtansina en segunda línea de tratamiento del cáncer de mama avanzado HER2-positivo, con una reducción del 72% en el riesgo de progresión o muerte. Aunque los datos son inmaduros y no alcanzan el umbral preestablecido, se objetiva una tendencia a una mayor supervivencia global en la rama de trastuzumab deruxtecan. Esta magnitud de beneficio en cuanto a SLP supone un gran avance en el tratamiento del cáncer de mama HER2-positivo y cambia el algoritmo terapéutico de la enfermedad avanzada HER2-positiva, situando a trastuzumab deruxtecan tras la progresión a una primera línea de tratamiento. Cabe destacar los datos de respuestas, con el 96.6% de los pacientes en la rama de trastuzumab deruxtecan logrando el control de la enfermedad, y sólo un 1,1% de los pacientes con progresión como mejor respuesta al tratamiento. La enfermedad pulmonar intersticial es un efecto adverso de especial interés con este fármaco, y, aunque su incidencia fue mayor en la rama de trastuzumab deruxtecan, la mayoría fueron de grado leve, no hubo eventos de grado 4-5, y se objetiva una reducción en la incidencia de estos eventos con respecto a estudios previos con este fármaco. Conclusiones El estudio DestinyBreast03 evidencia por tanto un importante beneficio con trastuzumab deruxtecan frente a trastuzumab emtansina en segunda línea de tratamiento del cáncer de mama avanzado HER2-positivo, con una reducción del 72% en el riesgo de progresión o muerte, y supone un cambio en el algoritmo terapéutico de esta enfermedad.
J. Cortés, S.-B. Kim, W.-P. Chung
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