El estudio DYNAMIC es un ensayo aleatorizado, fase II, de no inferioridad, que investiga la eficacia del tratamiento adyuvante guiado por ctDNA en pacientes con CCR estadio II frente al enfoque estándar basado en los factores de riesgo previamente descritos.
COMENTARIO REALIZADO POR LA DRA. MÓNICA GRANJA, SECRETARIA CIENTÍFICA DE SEOM
La eficacia del tratamiento adyuvante en el estadio II del cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo objeto de debate. Actualmente, las guías clínicas recomiendan el uso de quimioterapia adyuvante en esta población en función de la presencia o no de determinados factores de riesgo, como son: tumores T4, la histología pobremente diferenciada, la disección ganglionar insuficiente la presencia de invasión linfovascular y la perforación u obstrucción del tumor primario. En los últimos años, se han realizado numerosos estudios observacionales en tumores sólidos, incluyendo estadios II de CCR, que sugieren un alto riesgo de recurrencia en aquellos pacientes que presentan ctDNA en plasma tras una cirugía con intención curativa. Este remanente de enfermedad neoplásica o enfermedad mínima residual nos podría ayudar a seleccionar a aquellos pacientes candidatos a recibir un tratamiento adyuvante y evitar el sobretratamiento de aquellos con bajo riesgo de recidiva.
Resumen del artículo
El estudio DYNAMIC es un ensayo aleatorizado, fase II, de no inferioridad, que investiga la eficacia del tratamiento adyuvante guiado por ctDNA en pacientes con CCR estadio II frente al enfoque estándar basado en los factores de riesgo previamente descritos. El objetivo primario fue la supervivencia libre de recaída (SLR) a 2 años (margen de no-inferioridad de -8,5%) y entre los objetivos secundarios se encontraron la proporción de pacientes tratados con quimioterapia, la SLR entre los pacientes ctDNA negativos y ctDNA positivos, el tiempo a la recurrencia (margen de no-inferioridad del -5%) y la supervivencia global. Se incluyeron un total de 455 pacientes que fueron aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir quimioterapia guiada por ctDNA o a la práctica estándar. En la rama experimental, un resultado positivo para ctDNA a las 4-7 semanas después de la cirugía conllevó al tratamiento adyuvante con fluoropirimidinas en monoterapia o en combinación con oxaliplatino a criterio del investigador. Las características clínicas de los pacientes por lo general estaban bien balanceadas, a excepción de la localización tumoral: el 47% de los pacientes del grupo estándar presentó tumores de colon derecho frente al 57% del grupo experimental. Cabe destacar que aproximadamente un 20% de pacientes de ambos grupos presentaba déficit de expresión de proteínas reparadoras (dMMR). En cuanto a las características del tratamiento, se administró quimioterapia adyuvante al 15% y al 27% de pacientes del grupo de ctDNA y del estándar, respectivamente. Un 62% de pacientes del brazo de ctDNA recibieron la combinación con oxaliplatino frente al 10% del brazo control. En total, 8 de 86 pacientes (9%) con tumores dMMR recibieron quimioterapia adyuvante, 6 (75%) de los cuales (incluidos 4 pacientes del grupo de ctDNA positivo) fueron tratados con un régimen de tratamiento que incluía oxaliplatino. La mediana de tiempo hasta el inicio del tratamiento fue mayor en el grupo guiado por ctDNA (83 días frente a 53 días) debido al tiempo de espera hasta la obtención del resultado de ctDNA.
La SLR a 2 años fue similar en ambos grupos (93,5% para los pacientes guiados por ctDNA y 92,4% para el manejo estándar) así como la SLR a 3 años (91,7% vs 92,4%, respectivamente). En el grupo guiado por ctDNA, la recidiva ocurrió en el 6% (15/246) de los pacientes ctDNA negativos y en el 18% (8%) de los ctDNA positivos con una SLR a 3 años del 92,5% y 86,4%, respectivamente, y una tasa de recurrencia a 3 años del 7% frente al 14%. Entre los pacientes ctDNA positivo que recibieron tratamiento adyuvante, la SLR a 3 años fue del 92,6% para los que recibieron oxaliplatino y del 76% para aquellos que recibieron una fluoropirimidina en monoterapia. Se realizó un análisis post-hoc exploratorio para evaluar el estatus de ctDNA negativo entre los pacientes con alto o bajo riesgo de recaída y en aquellos con tumores T3 o T4. En este subgrupo con ctDNA negativo, la SLR a 3 años fue superior en los pacientes con tumores de bajo riesgo frente a los de alto riesgo (96,7% vs 85,1%; HR 3,04; IC95% 1,26-7,34) y, en aquellos con tumores T3 frente a los T4 (94,2% vs 81,3%; HR 2,60; IC 95% 1,01-6,71)
Discusión
Históricamente, el riesgo de recaída de un tumor tras una cirugía con intención curativa se ha evaluado en base a las características histológicas del mismo, estableciendo una serie de factores pronósticos negativos que determinarán el tratamiento adyuvante posterior. Actualmente, se recomienda el tratamiento adyuvante en aquellos pacientes con CCR en estadio II que presenten características clínicopatológicas de alto riesgo, no obstante, el beneficio absoluto en este subgrupo es inferior al 5% lo que supone exponer a un porcentaje elevado de pacientes a los efectos secundarios del tratamiento quimioterápico para lograr un beneficio muy pequeño. Recientemente, en el Simposio de ASCO Gastrointestinal de 2022, se han presentado los resultados del estudio observacional, japonés, GALAXY que forma parte de la plataforma de ensayos clínicos CIRCULATE-Japan que incluye pacientes con CCR estadio II a IV que evalua la eficacia del análisis de ctDNA para la detección de la enfermedad mínima residual. Los pacientes con ctDNA positivo 4 semanas después de la cirugía tenían un riesgo de recurrencia de 11 a 13 veces mayor y, además, este riesgo dependía de la dinámica del ctDNA siendo 16 veces mayor para los pacientes con persistencia de ctDNA a pesar de la quimioterapia. Además, en base a los datos obtenidos por varios estudios de cohortes de pacientes con cáncer de colon localizado y con metástasis hepáticas resecadas, la recurrencia de aquellos con ctDNA detectable que no recibieron tratamiento adyuvante resultó ser superior al 80%. En el estudio DYNAMIC y, a pesar de la demora en el inicio del tratamiento adyuvante, la recurrencia a 3 años para los pacientes con ctDNA positivo fue del 14%. Además, el estudio cumplió su objetivo primario con una SLR a los 2 años del 93,5% en el grupo de ctDNA y del 92,4% con el manejo estándar. La quimioterapia se indicó en el 15% de los pacientes del grupo experimental y en el 28% de los pacientes del grupo control, evitando la administración de tratamiento adyuvante en aproximadamente la mitad de los pacientes. En el grupo de ctDNA negativo, la SLR a los 3 años fue del 92,5% lo que indica un riesgo bajo de recurrencia. Además, la SLR a 3 años en los pacientes con bajo riesgo de recaída y ctDNA negativo fue del 96,7%, lo que apoya, a pesar de ser un análisis post-hoc, que la terapia adyuvante no debe indicarse en pacientes con estas características. De igual manera, en base a los resultados del análisis posthoc queda por dilucidar si los pacientes con factores de riesgo y ctDNA negativo podrían beneficiarse del tratamiento adyuvante. Otras cuestiones por plantear son qué subgrupo de pacientes con ctDNA positivo se benefician de la quimioterapia y qué esquema debe utilizarse en esta población ya que la mayoría de los pacientes de este estudio recibieron un tratamiento basado en la combinación fluoropirimidinas y oxaliplatino. En el momento actual, se están llevando a cabo múltiples estudios con distintos enfoques terapéuticos incluyendo a aquellos pacientes que siguen siendo ctDNA positivo una vez acabado el tratamiento adyuvante.
Conclusión
El ctDNA tumoral circulante tras la cirugía en CCR estadio II puede detectar a aquellos pacientes con enfermedad mínima residual lo que permitiría una predicción más precisa del riesgo de recurrencia y una mejor selección de pacientes para el tratamiento adyuvante. Es necesaria la realización de estudios adicionales que integren los resultados de ctDNA con factores clínicos pronósticos y/o biomarcadores para una adecuada selección de los pacientes.
Tie J, Cohen JD, Lahouel K, et al
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