El cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico de novo o reciénte diagnostico (mHSPC, por sus siglas en inglés), representa del 5 % al 10 % de todos los diagnósticos de cáncer de próstata (CP), pero es responsable de casi el 50 % de las muertes relacionadas con el CP.1 El mHSPC de novo se caracteriza por un curso agresivo con un desarrollo más rápido a la resistencia a la castración y una peor supervivencia general (SG) en contraste con la mHSPC metacrónica que se presenta después de una terapia local fallida.2 En particular, la incidencia del mHSPC de novo está aumentando en Estados Unidos, en parte debido a la reducción del cribado oportunista del PSA y, más recientemente, a la introducción de nuevas herramientas de diagnóstico en la obtención de imágenes del CP, como la PSMA-PET (tomografía por emisión de positrones con antígeno de membrana específico de la próstata). El análisis de los conjuntos de datos SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) indica que durante el último período de tiempo de 5 años (2015-2019), las tasas de incidencia de enfermedades en etapas regionales y distantes aumentaron entre un 4% y un 6% por año para todas las razas y grupos étnicos.3,4 Sin embargo, el pronóstico del mHSPC ha mejorado debido a la introducción de nuevos agentes hormonales y quimioterapia, combinados con la terapia de privación de andrógenos (ADT) estándar en el entorno de primera línea. En algunos escenarios, un mejor control del tumor primario con radiación mejora los resultados. Los enfoques prometedores que utilizan el tratamiento guiado por biomarcadores moleculares en lugar de los parámetros actuales basados en características clínicas (p. ej., enfermedad de alto volumen frente a bajo volumen, metástasis visceral frente a metástasis sólo óseas) alterarán el enfoque que empleamos en la enfermedad avanzanda de novo. La ADT Por Sí Sola Ya No Es El Estándar de Atención para mHSPC Las guias de manejo para CP promueven la recomendacion del uso de la terapia combinada en lugar de ADT sola para pacientes con mHSPC.5 El ensayo CHAARTED de fase 3 cambio el paradigma al aleatorizar a 790 pacientes afectados por mHSPC (73% de ellos con enfermedad de novo), con el objetivo de verificar la superioridad del docetaxel inicial durante 6 ciclos en asociación con ADT frente a ADT sola. En pacientes con enfermedad de gran volumen (≥4 lesiones metastásicas óseas con 1 o más afuera del esqueleto axial y/o utilizando evidencia de metástasis viscerales mediante imágenes convencionales), se observó una SG de 16,8 meses en el grupo experimental en comparación con ADT sola (mediana de SG: 51,2 frente a 34,4 meses, HR: 0,63; IC del 95 %: 0,50 a 0,79, p < 0,001). No se informó ningún beneficio en mHSPC de bajo volumen. Este enfoque de terapia quimiohormonal fue validado en varios ensayos adicionales de fase 3, incluidos STAMPEDE y GETUG-AFU15.5 Es posible que muchos pacientes de edad avanzada no sean candidatos para la quimioterapia, y los ensayos de fase 3 posteriores ampliaron este enfoque combinado el empleo de inhibidores de la señalización de andrógenos (ISA) orales, incluidos ADT más abiraterona (ensayo LATITUDE), enzalutamida (ARCHES y ENZAMET) y apalutamida (ensayo TITAN).5 Estos agentes orales se pueden emplear en el consultorio del urólogo, pero requieren conocimiento de los efectos secundarios y las indicaciones.
Terapia Triple para mHSPC de Alto Riesgo
Más recientemente, la necesidad de intensificar el tratamiento se amplió mediante el empleo de la llamada “terapia triple” en pacientes con mHSPC de alto riesgo. En el ensayo de fase 3 ARASENS, 1.306 pacientes fueron aleatorizados a darolutamida o placebo además de docetaxel durante 6 ciclos y ADT.6 Se observó una reducción del riesgo de muerte en el grupo de daralutamida frente a placebo (HR: 0,68, 95 % IC: 0,57- 0,80, p < 0,001) en una mediana de seguimiento de 43,7 meses. Los eventos adversos fueron similares en ambos brazos, siendo el más común la neutropenia de grado 3 o 4 asociada con docetaxel. PEACE-1 inscribió a 1173 pacientes con mHSPC de novo en un ensayo de diseño factorial 2 × 2 más complejo. Los pacientes fueron asignados al azar a ADT más docetaxel como estándar de atención (SDA), SDA más terapia con haz externo, SDA más abiraterona o SDA más abiraterona y radioterapia de haz externo (RHE) al tumor primario.7 Un beneficio significativo en términos de la mediana de SG se observó en los pacientes que recibieron abiraterona (5,72 frente a 4,72 años, HR: 0,82, IC del 95 %: 0,69-0,98, P = 0,03), con un riesgo de muerte por cualquier causa de un 18 % menor que en aquellos que no lo recibieron. La toxicidad con abiraterona oral incluyó principalmente hipertensión y elevación enzimatica de aminotransferasas hepáticas. Tanto ARASENS como PEACE-1 muestran que la intensificación inicial del tratamiento con la combinación de ADT, docetaxel y un ISA para mHSPC de novo mejoró los resultados de supervivencia con un perfil de seguridad aceptable (Figura). Esto es especialmente pertinente en pacientes con enfermedad sintomática de gran volumen sin comorbilidades graves. Sin embargo, en pacientes de edad avanzada con problemas cognitivos o fatiga, los ISAs como enzalutamida y apalutamida son potentes inductores de CYP3A4 y pueden aumentar el riesgo de deterioro mental.
David Jarrard, MD School of Medicine and Public Health, University of Wisconsin, Madison
Marcelo Bigarella, MD, PhD School of Medicine and Public Health, University of Wisconsin, Madison
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