RESUMEN
La presente revisión resume la evidencia sobre la monitorización terapéutica de tres antimicrobianos basada en datos regionales: vancomicina, amikacina y voriconazol en la población pediátrica. Estos datos coinciden con la literatura internacional en relación al requerimiento de dosis mayores que 40 mg/kg/día de vancomicina, la posibilidad de usar monodosis diarias de amikacina y el requerimiento de dosis mayores de voriconazol en relación a las iniciales recomendadas de 8 mg/kg/día. Contar con datos locales sobre el comportamiento farmacocinético/farmacodinámico de diversos antimicrobianos en la pediatría es de gran valor para adecuar la dosificación de los mismos en nuestra población. Se deberían incrementar los estudios de monitorización terapéutica en el uso de antimicrobianos en pediatría que permitan generar pautas de tratamiento adecuadas para este grupo etario.
INTRODUCCIÓN
Muchos fármacos utilizados en la práctica pediátrica tienen regímenes de dosificación basados en la evidencia. No obstante, una revisión reciente muestra que 13 a 30% de los medicamentos utilizados en atención primaria y 49 a 87% en los hospitales se prescriben off label en pediatría (sin aprobación de la indicación)1. En términos de la dosificación, en niños suele ser empírica, basada en el peso de cada paciente, de una manera lineal y derivada de una dosis extrapolada de adultos. Utilizando dosis por kg de peso del paciente, la dosificación puede conducir a una sobredosificación o una subdosificación, especialmente en grupos de edad específicos como neonatos o pacientes pediátricos en shock séptico, generando la introducción de toxicidad o falta de eficacia en la farmacoterapia2. Afortunadamente, para muchas infecciones, una dosificación exacta puede no ser siempre crítica, ya sea por amplio rango terapéutico del fármaco escogido y el riesgo mínimo de toxicidad resultante o porque el patógeno es altamente sensible a concentraciones bajas de fármaco. Esta última característica se relaciona con la farmacodinamia (FD), que describe la relación de la dosis observada en el cuerpo y el poder bactericida y/o la capacidad de inhibir el crecimiento del patógeno. Para establecer esta relación, la concentración inhibitoria mínima (CIM) de un patógeno particular, es el factor clave que se utiliza para definir objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos (FC/FD) para agentes anti-infecciosos.
Tradicionalmente, la mayoría de los antimicrobianos pueden categorizarse en tres grupos dependiendo de sus propiedades FC/FD, ellas son: tiempo que la concentración plasmática del antimicrobiano permanece sobre la CIM (T > CIM), área bajo la curva (ABC) durante la cual la exposición del fármaco está sobre la CIM (AUC/CIM) y concentración plasmática máxima sobre la CIM (Cmax/CIM)3.
Las decisiones sobre los fármacos óptimos utilizados para tratar las infecciones se basan en numerosas suposiciones, incluyendo que una determinada dosis dará lugar a una concentración del fármaco en el cuerpo (FC) y que esta concentración será suficiente para matar y/o inhibir el crecimiento del patógeno (FD). Sin embargo, en ciertas situaciones clínicas tales suposiciones son inexactas y se ha demostrado que el resultado mejora cuando se miden las concentraciones del fármaco como parte de la monitorización terapéutica (MT). La MT se define como la medición de concentraciones del fármaco en el suero o plasma y posterior ajuste de la dosis para el individuo, según los conceptos FC/FD. Se puede utilizar MT tanto para minimizar toxicidad como para maximizar la eficacia. Hoy en día, la rutina de medición de las concentraciones de agentes antimicrobianos está siendo una herramienta para mejorar el manejo clínico (Figura 1), como ejemplo de una MT asociada a la experiencia de cada centro hospitalario para generar un modelo poblacional en la pediatría. Los antimicrobianos para los que se realiza MT, hoy en día, son: aminoglucósidos, fármacos anti-retrovirales, triazoles y vancomicina2,3. El desafío de MT es la interpretación de las concentraciones medidas, para lo cual se requiere un equipo multidisciplinario incluyendo especialistas en farmacia clínica, microbiología y enfermedades infecciosas. Las decisiones sobre las recomendaciones de dosificación requieren una cuidadosa evaluación de criterios tales como: la dosis y el intervalo de administración, tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento, forma de administración del fármaco, duración total de la infusión para fármacos intravenosos, tiempo exacto de la extracción de sangre, edad, peso o superficie corporal del paciente, sus funciones renal y hepática, enfermedades subyacentes y la nutrición concomitante, el patógeno detectado o sospechado y su perfil de resistencia (idealmente CIMs)3.
(Adaptado de Tängdén et al30).
Figura 1 Superior: En amarillo dosificación antimicrobiana basada sólo en la información del producto. Inferior: La dosificación empírica se individualiza utilizando factores relevantes del paciente (por ejemplo, función renal o peso (verde) o donde la dosificación se basa en datos recogidos de la monitorización terapéutica (verde) y se adapta sobre la base de nomogramas de dosificación (arriba gris) o cálculo exacto de la FC del antimicrobiano individualizado para el paciente (abajo gris).
Debido a la complejidad de poder realizar estudios clínicos en pacientes críticos, los estudios preclínicos in vitro y en animales, junto con modelos FC/FD, siguen siendo un soporte importante para la dosificación de fármacos en pacientes críticos con infecciones graves como se muestra en la Figura 2.
(Adaptado de Tängdén et al.30).
Figura 2 Rol de los modelos preclínicos de infección, modelos de FC/FD y estudios clínicos de FC para optimizar la dosificación de antimicrobianos y monitorización terapéutica en pacientes críticos con infecciones graves. Idealmente, los estudios futuros con este grupo de pacientes deberían evaluar las concentraciones de fármaco alcanzado en el sitio de la infección, además del plasma, y las asociaciones entre la FC medida y el resultado clínico.
Llevamos a cabo una revisión no sistemática en PUBMED entre 2003 y 2016 sobre la evidencia científica de MT de antimicrobianos en pediatría, en los casos de vancomicina, amikacina y voriconazol, poniendo énfasis en cohortes latinoamericanas.
Vancomicina
Moise-Broder y cols4 describieron en adultos, el uso de ABC/CIM para estimar el éxito clínico y microbiológico del tratamiento de la neumonía asociada a ventilación mecánica causada por Staphylococcus aureus, mostrando que un ABC/CIM > 345 se relacionó con un mejor éxito clínico. Ello coincide con las actuales recomendaciones de la Sociedad Americana de Infectología que propone un ABC/CIM > 400 como objetivo FC/FD5. Acuña y cols., encontraron que en 81 pacientes críticos pediátricos con dosis de 40 mg/kg/día, el parámetro objetivo ABC/CIM fue alcanzado sólo por 54% de la población estudiada, haciendo énfasis en la obtención de exposiciones sub óptimas con las dosis estudiadas de 40 mg/kg/día y la necesidad de adaptar los esquemas de dosis con criterios FC/FD, pudiendo establecer para la pediatría valores basales mayores a 10 μg/mL para obtener valores de ABC/CIM > 4006. Villena y cols., evaluaron las concentraciones basales en pacientes pediátricos críticamente enfermos. Con dosis promedio de 47,1 mg/kg/día, obtuvieron en 60% de los casos basales menores a 10 μg/mL por lo que postulan iniciar tratamiento con dosis mayores y realizar monitoreo terapéutico de concentraciones plasmáticas en este grupo de pacientes7.
Giachietto y cols., estudiaron un grupo de 22 pacientes pediátricos críticos, con dosis de vancomicina de 40 mg/kg/día; sólo 50% de los pacientes alcanzó ABC/CIM > 400 considerando una CIM de 1 μg/mL para Staphylococcus aureus. Además, observaron que pacientes con balance positivo tenían Vd más altos y concentraciones más bajas que los pacientes con balance negativo, haciendo hincapié en el conocimiento del estado hídrico del paciente para la dosificación inicial del antimicrobiano8.
Zylbersztajn y cols., estudiaron un grupo de 51 pacientes pediátricos, con dosis iniciales de 40 mg/kg/día fraccionadas cada 12 h o 60 mg/kg/día fraccionado cada 6 h, según recomendaciones del vademecum de la institución, requiriendo aumento de dosis y frecuencia, mayormente en los esquemas de 40 mg/kg/día fraccionando cada 12 h, llegando a obtener concentraciones terapéuticas (5 a 20 μg/mL) con dosis de 40-50 mg/kg/día fraccionadas cada 6 h9 (Tabla 1).
