Revisión Global: La mayoría de las enfermedades raras afectan a los niños, la mayoría de las cuales tienen una causa genética subyacente. Sin embargo, hacer un diagnóstico molecular con las tecnologías y conocimientos actuales sigue siendo a menudo un desafío.

Se estima que existen 7.000 enfermedades raras, aproximadamente el 80% de las cuales tienen una causa genética. La mayoría (50-75%) de las enfermedades raras afectan a los niños y muchas son trastornos multisistémicos graves con una variedad de fenotipos. En conjunto, son responsables del 35% de las muertes en el primer año de vida y son la causa de ingresos hospitalarios pediátricos. Un tercio de los niños que nacen con una enfermedad rara no vivirán para ver su quinto cumpleaños. Aunque se ha demostrado que variantes raras en casi 1500 genes causan trastornos del desarrollo, aún quedan por descubrir muchos más genes causantes de enfermedades.

CONSIDERACIONES PARA LA APLICACIÓN CLÍNICA

La búsqueda prolongada de un diagnóstico, que puede alargarse durante muchos años, muchas veces se resuelve cuando nuevas tecnologías como la NGS y el descubrimiento de nuevos genes asociados a enfermedades hacen posible hoy diagnósticos que eran imposibles hace tan solo unos años. El uso apropiado de WES (Whole Exome Sequence) y WGS (Whole Genome Sequence) tiene el potencial de acortar drásticamente la ‘odisea de diagnóstico’ de pacientes con enfermedades raras y ultra raras. A menudo también evitan la necesidad de investigaciones invasivas y costosas, como la biopsia muscular y la punción lumbar. Cuanto menos específica sea la presentación de la enfermedad (p. ej., hipotonía), mayor será el problema para determinar si las variantes candidatas son hallazgos pertinentes o no.

SELECCIÓN DE PRUEBA

La elección de la prueba está influenciada por muchos factores, entre ellos la confianza y la especificidad del diagnóstico clínico, además del costo y la disponibilidad de los ensayos, el análisis y la interpretación de NGS. Por ejemplo, la prueba más adecuada para un niño que tiene malabsorción de grasas, 88 mmol/L de cloruro en el sudor y un diagnóstico clínico de fibrosis quística es la secuenciación del gen CFTR y no la prueba WES o WGS. Cuanto más amplio sea el alcance de la prueba (es decir, la cantidad de genes cubiertos), más experiencia se necesitará para interpretar el resultado, particularmente para muchos trastornos que requieren investigaciones de confirmación simples, como los ensayos enzimáticos que no están disponibles. El WES supera a las pruebas de panel realizadas por expertos para fines de investigación y diagnóstico, pero es controvertido si permite un diagnóstico más preciso en un entorno clínico de rutina donde actualmente hay poca investigación publicada para ayudar a la práctica clínica. En 2016, WES costó menos de un tercio del costo de WGS, por lo que WES de trío familiar podría realizarse por aproximadamente el mismo costo que WGS de un solo niño. El poder adicional del análisis de tríos para detectar mutaciones de novo (que son la causa más común de enfermedad en los trastornos del desarrollo infantil) junto con nuestra incapacidad actual para interpretar variantes no codificantes significa que donde el costo es un factor limitante, el trío sobre WES superar el WGS de un solo probando en el diagnóstico de enfermedades pediátricas raras. Sin embargo, los beneficios de WGS en términos de calidad de datos de todo el exoma y acceso a variantes estructurales y sin codificación pueden, en última instancia, superar los beneficios de costo actuales de WES.

INDICACIONES PARA EL ANÁLISIS GENÓMICO PEDIÁTRICO UTILIZANDO WES, WGS O PANEL EXPANDIDO

1. Trastorno del neurodesarrollo: por ejemplo, retraso en el desarrollo y/o discapacidad de aprendizaje (de un nivel que requiera o pueda requerir una declaración de necesidades educativas especiales), encefalopatía epiléptica o parálisis cerebral grave.

2. Anomalías congénitas: Múltiples anomalías congénitas (dos o más anomalías importantes) o una única anomalía importante junto con un trastorno del neurodesarrollo, crecimiento aberrante, rasgos dismórficos o comportamiento inusual.

3. Parámetros de crecimiento anormales (altura, peso, circunferencia occipitofrontal): dos o más parámetros >3 s.d. por encima o por debajo de la media o de un solo parámetro >4s.d. por encima o por debajo de la media (excepto la obesidad, donde el umbral de obesidad aislada es >4,5s.d. junto con una fuerte sospecha de etiología genética).

4. Rasgos dismórficos.

5. Fenotipo conductual inusual junto con una o más de las características anteriores o fenotipo conductual extremo con fuerte sospecha de tener una base genética.

6. Un trastorno de impacto considerable para el cual se considera probable una base genética simple con lo siguiente: múltiples miembros de la familia afectados; otro miembro de la familia afectado con un fenotipo raro, consistente y distinto; o un caso único que se asocia con un fenotipo particularmente grave.

APLICACIÓN DE LA GENÓMICA AL DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES FETALES, NEONATALES Y DEL ADULTO.

La pediatría lidera el campo de la medicina genética, y la genómica ha tenido un mayor impacto que otras especialidades por varias razones. Por ejemplo, el diagnóstico de enfermedades basado en la genómica en la vida fetal y neonatal presenta desafíos porque las características fenotípicas son menos y menos específicas que en las etapas posteriores del desarrollo; Por lo tanto, la evaluación fenotípica es generalmente más débil y la capacidad para discriminar entre variantes candidatas en función del fenotipo disminuye, lo que afecta negativamente al rendimiento del diagnóstico. La aplicación de la genómica a la medicina de adultos y al cuidado de personas mayores también es un desafío, pero por diferentes razones. En los adultos, la señal genotípica suele ser más difícil de interpretar que en los niños porque la penetrancia incompleta y dependiente de la edad a menudo conduce a variantes causales presentes con una frecuencia considerable en los conjuntos de datos de población. Además, las causas poligénicas pueden representar una mayor proporción de la carga de enfermedad en adultos que en niños, especialmente en enfermedades comunes. Además, es probable que las exposiciones ambientales sean más importantes en los adultos que los trastornos infantiles, y es probable que la variación somática relacionada con la edad sea un factor importante en la enfermedad de aparición tardía. Por estas razones, es probable que la población pediátrica permanezca a la vanguardia de la medicina genómica. Sin embargo, a medida que aumenta nuestro conocimiento, las formas de la enfermedad de un solo gen menos generalizadas serán más tratables y la aplicación clínica de la genómica a otros grupos de edad será más factible.

Referencia: 

Paediatric genomics: diagnosing rare disease in children.

Wright CF, FitzPatrick DR, Firth HV.Nat Rev Genet. 2018 May;19(5):253-268. doi: 10.1038/nrg.2017.116. Epub 2018 Feb 5.PMID: 29398702 Review.