Nuevo estudio confirma beneficios en la enfermedad inflamatoria intestinal

¿Qué?

Se trata de un estudio prospectivo, de un solo brazo y abierto, realizado en el Guangdong Provincial People’s Hospital para evaluar los efectos de la empagliflozina en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en pacientes con glucogenosis tipo Ib.

¿Por qué?

Las glucogenosis (GSDs – por sus siglas en inglés, enfermedades de almacenamiento de glucógeno) son un grupo de enfermedades genéticas derivadas de la disfunción del metabolismo del glucógeno. La glucogenosis Ib (GSD Ib), en particular, es causada por un defecto en el transportador de la enzima glucosa-6-fosfatasa, codificada por el gen SLC37A4. Los pacientes con GSD Ib presentan un compromiso en la glucogenólisis y la gluconeogénesis, lo que resulta en hipoglucemia, hepatomegalia, dislipidemia y aumento de lactato. Además, estos pacientes presentan neutropenia y EII, características que ayudan a distinguirla clínicamente de la GSD Ia (derivada de la deficiencia de la isoforma hepática de la enzima glucosa-6-fosfatasa – codificada por el gen G6PC). El cuadro más grave de la GSD Ib se explica por el compromiso simultáneo en el transporte de la isoforma ubicua de la glucosa-6-fosfatasa (G6PC3), cuya deficiencia aislada está relacionada con neutropenia congénita grave.

La causa de la neutropenia relacionada con el G6PC3 se elucidó en 2019 y se debe a la dificultad para eliminar la forma fosforilada de un análogo del azúcar glucosa (1,5-anhidroglucitol 6-fosfato – 1,5-AG6P) (Veiga et al., 2019). Poco después de este descubrimiento, se propuso que la empagliflozina, un inhibidor de la proteína transportadora de sodio-glucosa renal (SLGT1), capaz de promover la eliminación del 1,5-AG6P, podría mejorar la neutropenia y la EII en pacientes con GSD Ib (Wortman et al., 2020). Desde entonces, nuevos estudios han buscado profundizar sobre los efectos de la empagliflozina en estos pacientes.

¿Cómo?

Se reclutaron pacientes entre 1 y 18 años con GSD Ib, confirmada por prueba genética y EII diagnosticada por endoscopia. Se excluyeron pacientes con alteraciones de signos vitales, alergia a la empagliflozina, insuficiencia renal, hepática o cardíaca, tuberculosis activa, cáncer y otras condiciones que pudieran afectar la realización del estudio. La actividad de la enfermedad se clasificó utilizando el índice de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrico (PCDAI) y su versión ponderada (wPCDAI). La actividad endoscópica e histológica de la enfermedad se evaluó mediante el puntaje de actividad endoscópica simplificado para la enfermedad de Crohn (SES-CD) y el método de Geboes. Los pacientes incluidos recibieron empagliflozina en una dosis de 0,25 a 0,50 mg/kg/día durante 48 semanas, con seguimientos telefónicos cada 12 semanas. Todos los pacientes mantuvieron el tratamiento dietético con almidón de maíz crudo a lo largo del estudio. Al final de las 48 semanas, los pacientes se sometieron a una nueva endoscopia con biopsia.

Estructura PICOT

• Población: GSD Ib con EII confirmada por endoscopia.
• Intervención: Empagliflozina 0,25 a 0,50 mg/kg/día.
• Control: Estudio de un solo brazo.
• Resultado: Resultado primario: mejora endoscópica. Resultados secundarios: cambio en los puntajes PCDAI y wPCDAI, resultados de pruebas de laboratorio y eventos adversos.
• Tiempo: 48 semanas.

¿Y qué?

En total, ocho pacientes fueron incluidos en el estudio, con una edad media de 10,34 años, cuatro mujeres y cuatro hombres. De los ocho participantes, dos recibieron el tratamiento de forma intermitente, por menos de ocho semanas. Los resultados se evaluaron en relación con la muestra completa de los ocho participantes.

Después de 48 semanas, los pacientes mostraron mejoría o resolución de las úlceras mucosas, hiperplasia inflamatoria, estenosis y obstrucción. Hubo una reducción significativa en el puntaje endoscópico SES-CD en comparación con el período basal (7,25 ± 5,80 vs 14,25 ± 7,25; P = 0,046), así como en los puntajes de Geboes, PCDAI y wPCDAI. Clínicamente, los pacientes mostraron reducción de los síntomas de anorexia, dolor abdominal y diarrea. Los beneficios se observaron en cinco de los seis pacientes que recibieron el tratamiento completo y no ocurrieron en ninguno de los dos que no completaron el tratamiento. Un paciente no tuvo mejoría a pesar de haber realizado el tratamiento completo. Aunque la empagliflozina se asocia con la aparición de hipoglucemia, estos episodios fueron menos frecuentes durante el estudio en comparación con los 12 meses anteriores (1.13 episodios/año ± 1,73 vs 3,13 episodios/año ± 0,83; p = 0,003). Uno de los participantes suspendió el tratamiento debido a sudoración intensa e infección del tracto urinario. Ningún participante presentó eventos adversos graves.

¿Y ahora?

Como en otras glucogenosis hepáticas, los pacientes con GSD Ib siguen una dieta especial con el uso regular de almidón crudo para prevenir la hipoglucemia y los efectos dañinos del almacenamiento de glucógeno en el hígado. Además, debido al cuadro inmunológico asociado, los pacientes suelen ser tratados con filgrastim (G-CSF) para aumentar la producción de neutrófilos, lo que no siempre se refleja en una mejoría de la EII. Aunque la causa de la EII no está completamente explicada, una de las hipótesis más aceptadas es que se debe más a una disfunción de los neutrófilos que a una simple reducción numérica.

Desde el primer estudio que propuso el uso de empagliflozina en pacientes con GSD Ib, más de 110 pacientes han recibido este tratamiento, que se ha convertido en una alternativa en sustitución o asociación con el uso de filgrastim (Grunert et al., 2024). Sin embargo, la mayoría de los estudios publicados se han realizado de forma retrospectiva y no incluyeron una evaluación endoscópica e histológica estandarizada de la EII.

El estudio del grupo de Guangdong refuerza los efectos terapéuticos de la empagliflozina en la EII de pacientes con GSD Ib, con una mejora significativa en parámetros endoscópicos e histológicos en cinco de los ocho pacientes incluidos. Sin embargo, algunas cuestiones aún no están completamente aclaradas, como la existencia de características individuales que expliquen la falta de respuesta terapéutica en uno de los participantes. Además, la empagliflozina también mostró una adherencia y tolerabilidad limitadas, con dos pacientes que no completaron el tratamiento propuesto. Estudios adicionales deberían ayudar a definir la dosis ideal, describir los efectos a largo plazo y determinar qué pacientes con GSD Ib se benefician más del uso del medicamento.

Referencias

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2. Li, Z., Zhang, X., Chen, H., Zeng, H., Wu, J., Wang, Y., Ma, N., Lan, J., Zhang, Y., Niu, H., Shang, L., Jiang, X., & Yang, M. (2024). Empagliflozin in children with glycogen storage disease-associated inflammatory bowel disease: a prospective, single-arm, open-label clinical trial. In Scientific Reports (Vol. 14, Issue 1). Springer Science and Business Media LLC. https://doi.org/10.1038/s41598-024-59320-z 
3. Veiga-da-Cunha, M., Chevalier, N., Stephenne, X., Defour, J.-P., Paczia, N., Ferster, A., Achouri, Y., Dewulf, J. P., Linster, C. L., Bommer, G. T., & Van Schaftingen, E. (2019). Failure to eliminate a phosphorylated glucose analog leads to neutropenia in patients with G6PT and G6PC3 deficiency. In Proceedings of the National Academy of Sciences (Vol. 116, Issue 4, pp. 1241–1250). Proceedings of the National Academy of Sciences. https://doi.org/10.1073/pnas.1816143116 
4. Wortmann, S. B., Van Hove, J. L. K., Derks, T. G. J., Chevalier, N., Knight, V., Koller, A., Oussoren, E., Mayr, J. A., van Spronsen, F. J., Lagler, F. B., Gaughan, S., Van Schaftingen, E., & Veiga-da-Cunha, M. (2020). Treating neutropenia and neutrophil dysfunction in glycogen storage disease type Ib with an SGLT2 inhibitor. In Blood (Vol. 136, Issue 9, pp. 1033–1043). American Society of Hematology. https://doi.org/10.1182/blood.2019004465