El estudio EMBARK muestra que el delandistrogene moxeparvovec demuestra una tendencia hacia la mejora de los resultados funcionales

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es un trastorno neuromuscular genético poco frecuente que afecta predominantemente a los varones. Se manifiesta desde el nacimiento, con notables déficits motores y debilidad muscular que suelen aparecer alrededor de los 3 años de edad, progresando con el tiempo. La función muscular de los niños con DMD comienza a deteriorarse debido al daño muscular progresivo después de los 6 años de edad, con pérdida de la capacidad para caminar y complicaciones cardiorrespiratorias graves. La DMD se produce debido a una mutación genética en el gen DMD, que codifica la proteína distrofina. La distrofina es esencial para la integridad de las fibras musculares, y su ausencia provoca un daño continuo en las células musculares y una pérdida progresiva de la función motora. Debido a que el gen DMD está vinculado al cromosoma X, la enfermedad es más común en los niños que en las niñas, ya que solo tienen un cromosoma X.

Recientemente, en diciembre de 2024, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA) aprobó el primer producto de terapia génica para tratar la DMD en Brasil: el delandistrogene moxeparvovec. Esta terapia está dirigida a niños ambulantes, con edades comprendidas entre los 4 y los 7 años, ofreciendo la esperanza de una mejor calidad de vida para los pacientes y sus familias. Hasta entonces, el tratamiento estándar incluye corticosteroides, que si bien ayudan a mejorar la función muscular, no abordan eficazmente la progresión continua de la enfermedad. La terapia génica tiene como objetivo tratar la enfermedad corrigiendo o reemplazando el gen defectuoso responsable de producir la proteína distrofina.

En el caso del delandistrogene moxeparvovec, la terapia génica utiliza un vector viral del tipo rAAVrh74 para administrar un gen que codifica una versión modificada de la proteína distrofina, conocida como microdistrofina, directamente en las células musculares. El objetivo de la terapia es restaurar la expresión de distrofina y mejorar la función muscular. Se utilizó el vector rAAVrh74 debido a su alta eficiencia de transducción y baja prevalencia sérica en pacientes con DMD.

El estudio fase 3 EMBARK fue conducido para evaluar la eficacia y seguridad del delandistrogene moxeparvovec en 125 pacientes niños con edades entre 4 y 8 años. Estos pacientes fueron randomizados en una proporción de 1:1 para recibir una única infusión intravenosa de delandistrogene moxeparvovec (1,33 × 10¹⁴ genomas de vector por kilogramo) o placebo. Para todos los pacientes, el día anterior a la infusión, además de la dosificación estable de corticosteroides orales de base, se mantuvo la dosificación estándar de corticosteroides de rutina. Prednisona fue administrada a una dosis de 1 mg kg−1 d−1 para suprimir posibles eventos adversos causados por la respuesta inmunológica al vector AAV. Este régimen de prednisona continuó por al menos 60 días, alcanzando una dosis total máxima de 60 mg d−1, tras lo cual la dosificación se redujo hasta el nivel preinfusión.

Los resultados del estudio indicaron que el delandistrogene moxeparvovec demuestra una tendencia de mejora en varios desenlaces funcionales importantes. Hubo mejoras secundarias, como en el tiempo para levantarse (−0,64 segundos), caminar 10 metros (−0,42 segundos) y subir escaleras (−0,36 segundos) en el grupo tratado. Además, la expresión de microdistrofina fue significativamente mayor en los pacientes tratados, alcanzando 34,29% comparado con 0% en el grupo placebo después de 12 semanas, lo que sugiere una respuesta biológica robusta a la terapia génica.

A pesar de las mejoras observadas en los desenlaces clínicos secundarios, el estudio no alcanzó un desenlace primario estadísticamente significativo en la evaluación de la North Star Ambulatory Assessment (NSAA), una medida estándar para evaluar la capacidad motora de los pacientes con DMD. Después de 52 semanas, hubo una media de cambio de 2,57 para el grupo tratado contra 1,92 para el grupo placebo, indicando que los pacientes tratados aún presentan un declive progresivo, aunque más lento, en su función motora.

En términos de seguridad, el delandistrogene moxeparvovec demostró un perfil manejable. Se registraron un total de 674 eventos adversos en el grupo tratado y 514 en el grupo placebo. En el grupo que recibió delandistrogene moxeparvovec, 48 pacientes (76,2%) experimentaron 235 eventos adversos relacionados con el tratamiento, la mayoría ocurriendo dentro de los primeros 90 días tras la infusión; 83,3% de los eventos fueron leves a moderados en gravedad y 98,3% de los cuales se resolvieron espontáneamente. Un total de 7 pacientes (11,1%) experimentaron 10 eventos adversos graves relacionados con el tratamiento. No hubo muertes ni discontinuaciones relacionadas con el tratamiento. Estos datos muestran que la terapia es segura y está alineada con los resultados de estudios previos.

La aprobación excepcional del delandistrogene moxeparvovec por parte de ANVISA se basó en la gravedad de la DMD y la ausencia de alternativas terapéuticas para los pacientes. Los beneficios demostrados en el estudio EMBARK superaron los riesgos asociados, ofreciendo una alternativa terapéutica para pacientes con pocas o ninguna opción de tratamiento disponible para evitar la progresión del declive con el tiempo. Los datos iniciales del estudio indican que, aunque la terapia no haya alcanzado todos los objetivos de eficacia, la capacidad de generar microdistrofina puede indicar un camino prometedor para el tratamiento de la DMD. Sin duda, el estudio y la aprobación del delandistrogene moxeparvovec en Brasil abren caminos a la terapia génica en el tratamiento de enfermedades genéticas raras como la distrofia muscular de Duchenne.

Consulte más información sobre la distrofia muscular de Duchenne en: https://mdhealth.com.br/noticias-e-destaques/distrofia-muscular-de-duchenne-atualizacao-das-recomendacoes-do-consenso-brasileiro/

Referencias
Mendell JR, Muntoni F, McDonald CM, et al. Terapia génica AAV para la distrofia muscular de Duchenne: el ensayo aleatorizado de fase 3 EMBARK. Nat Med. 2024. Disponible en: https://doi.org/10.1038/s41591-024-03304-z

Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA). Anvisa aprueba el registro del primer producto de terapia génica para la distrofia muscular de Duchenne (DMD). [Internet]. 2024. Disponible en: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2024/anvisa-aprova-registro-de-primeiro-produto-de-terapia-genica-para-distrofia-muscular-de-duchenne-dmd