La terapia con inhibidores del complemento transformó el tromboembolismo y el control de la hemólisis en la HPN.

La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN) es una enfermedad hematológica poco frecuente, potencialmente mortal, que puede dar lugar a eventos trombóticos y sus complicaciones, además de manifestarse con anemia hemolítica y síntomas como fatiga, dificultad para respirar, dolor de cabeza, orina oscura o rojiza, dolor abdominal y torácico. La trombosis suele ser la primera manifestación clínica de la enfermedad, incluso antes del diagnóstico, afectando hasta al 40% de los pacientes con HPN, siendo la trombosis venosa la más frecuente. La aprobación del anticuerpo monoclonal eculizumab fue un hito en el tratamiento de la HPN, ya que alivió los síntomas, redujo el riesgo de trombosis y la necesidad de transfusiones de sangre. En 2024, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó un biosimilar de eculizumab, lo que representa un avance significativo en el acceso a tratamientos de alto costo para la HPN.

La HPN se origina a partir de un trastorno del sistema del complemento, una parte del sistema inmunitario que ayuda a destruir las células dañadas o invasoras. Este trastorno está causado por una mutación en el gen PIG-A (fosfatidilinositol glicano clase A), que es responsable de la producción de una molécula ancla (glicosilfosfatidilinositol – GPI) que fija proteínas en la superficie de las células sanguíneas. Cuando se produce la mutación que causa la HPN, las células madre de la médula ósea pierden la capacidad de producir anclajes GPI, lo que impide que las proteínas reguladoras que protegerían a las células de ser atacadas por el sistema del complemento, CD55 y CD59, se anclen a la membrana celular. En el curso de la enfermedad, el sistema del complemento se vuelve hiperactivo y comienza a atacar a los glóbulos rojos que no están defendidos, causando la destrucción de los glóbulos rojos, la liberación de hemoglobina en el torrente sanguíneo y la activación de las plaquetas, lo que aumenta el riesgo de trombosis, con la formación de coágulos en lugares como las venas profundas, el hígado y los pulmones.

Los estudios indican que, entre los individuos con HPN, aquellos que tienen un clon grande de células polimorfonucleares CD59 negativas (más del 50% de estas células) tienen un alto riesgo de desarrollar trombosis debido a la activación del sistema del complemento y la posterior destrucción de las células sanguíneas. Otros factores de riesgo de eventos trombóticos

en pacientes con HPN incluyen la deshidrogenasa láctica (LDH) 1,5 veces o más por encima del límite superior de los eventos trombóticos previos normales y la presencia de síntomas clínicos de HPN.

Los fármacos que actúan como inhibidores del sistema del complemento son eficaces en el tratamiento de la HPN al proteger las células sanguíneas. Un ejemplo es el eculizumab, un anticuerpo monoclonal que se une a la proteína C5, evitando su activación y la formación del Complejo de Ataque a la Membrana (MAC), responsable de la destrucción de las células. Fue el primer inhibidor de C5 aprobado para la HPN y se administra por infusión intravenosa cada dos semanas. Los estudios han demostrado que eculizumab reduce los eventos trombóticos en un 81,8% y mejora los marcadores de la función endotelial. En los pacientes con trombosis venosa profunda, solo 3 de los 26 pacientes tratados con eculizumab desarrollaron trombosis durante el tratamiento. Además, debido a que no atraviesa la placenta, el eculizumab es el inhibidor C5 recomendado para las gestantes con HPN, un grupo de riesgo, ya que la tasa de mortalidad materna en este escenario se estima entre el 12% y el 21%.

Otro inhibidor de la vía C5 es el rvulizumab, que ofrece la ventaja de una acción más prolongada en comparación con el eculizumab, y puede administrarse cada ocho semanas después de la introducción de la terapia. Ambos inhibidores de C5 también están indicados para pacientes pediátricos, aunque la trombosis de la HPN es extremadamente rara en esta población.

Aunque los inhibidores de C5, como eculizumab y ravulizumab, reducen significativamente el riesgo de trombosis al controlar la activación del complemento y la hemólisis intravascular, algunos pacientes que desarrollan eventos trombóticos aún requieren anticoagulación adicional. En este caso, se utilizan fármacos como warfarina, heparina de bajo peso molecular y anticoagulantes orales directos (rivaroxabán, apixabán y dabigatrán).

Otra vía de acción de los inhibidores del complemento es la vía de la proteína C3. El iptacopan, un inhibidor oral de la proteína C3, recientemente aprobado en Brasil por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA), actúa en las fases iniciales de la activación del complemento, inhibiendo el factor B e impidiendo la formación de la convertasa C3. Los estudios indican que el iptacopan es más eficaz que los inhibidores de C5 para controlar la hemólisis y reduce la necesidad de transfusiones. Sin embargo, sus efectos sobre la reducción de los eventos trombóticos aún son limitados por los estudios disponibles, aunque se espera que al reducir la hemólisis, el iptacopan altere la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO), que regula la función vascular, disminuyendo indirectamente el riesgo de trombosis.

Por lo tanto, la trombosis es la complicación más grave de la HPN, y el uso de terapias que inhiben el complemento, como el eculizumab y el ravulizumab, ha revolucionado el tratamiento de la enfermedad. A pesar de ello, en algunos casos sigue siendo necesario el uso de anticoagulantes, como los anticoagulantes orales directos. En Brasil, el acceso a estos tratamientos de alto costo sigue siendo un desafío, pero la llegada de nuevos medicamentos y biosimilares ofrece nuevas perspectivas para el manejo de la HPN.

Referencias:

[1] Kokoris S, Polyviou A, Evangelidis P, Grouzi E, Valsami S, Tragiannidis K, Gialeraki A, Tsakiris DA, Gavriilaki E. Trombosis en la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN): de la patogénesis al tratamiento. Int J Mol Sci. 11 de noviembre de 2024; 25(22):12104. doi: 10.3390/ijms252212104. PMID: 39596172; PMCID: PMC11594924.

[2] Xu B, Kang B, Chen J, Li S, Zhou J. Inhibidor del factor B iptacopan para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna. 2024;66:101210. doi: 10.1016/j.blre.2024.101210