Aumento de la lipocalina orosomucoide-1 (ORM1) en sujetos con Hiperaldosteronismo primario

Resumen:

El hiperaldosteronismo primario (HAP) es la causa más común de hipertensión arterial secundaria. A pesar de la prevalencia del HAP (6-10%) y sus consecuencias, los mecanismos que median los efectos deletéreos renales y extrarenales originados por la aldosterona más allá de la hipertensión arterial (ej. inflamación renal, alteraciones cardiacas y disfunción vascular), siguen siendo poco conocidos. Estudios previos sugieren que el exceso de aldosterona aumentaría proteínas sensibles a la activación del receptor de mineralocorticoides (MR), como las lipocalinas LCN2 (NGAL) y ORM1.

Objetivo:

Determinar la concentración de las lipocalinas ORM1, NGAL y NGAL-MMP9 en sujetos HAP.

Sujetos y Métodos:

Estudio de cohorte transversal en sujetos adultos (similares en sexo, edad e IMC) separados en controles normotensos (CTL), hipertensos esenciales (HE) y con screening positivo de HAP (aldosterona ≥9 ng/dL y ARP < 1 ng/mL*h acorde a las guías internacionales de HAP). Se determinó la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD), aldosterona plasmática, actividad renina plasmática (ARP) y la relación aldosterona / actividad de renina plasmática (ARR). Se determinó la concentración de NGAL, NGAL-MMP9 y ORM1 en suero por ELISA.

Resultados:

Detectamos mayores niveles de ORM1 en sujetos HAP. No se detectaron diferencias en NGAL ni NGAL-MMP9 entre los grupos. Detectamos una asociación positiva de ORM1 con ARP (rho= -0,407, p=0,012) y con ARR (rho= 0,380 p= 0,021).

Conclusión:

La mayor concentración de ORM1 en sujetos HAP y las asociaciones de ORM1 con aldosterona, ARP y ARR, proponen a esta proteína como un potencial biomarcador de HAP y de utilidad en el desarrollo de algoritmos diagnósticos de HAP.

Introducción

La hipertensión arterial (HTA) es un problema de salud pública que afecta a 1,39 mil millones de personas en el mundo con una prevalencia del 31,1% y 27,6% en Chile1. En el 80% de los casos, la etiología de la hipertensión es desconocida, sin embargo, entre un 5-15% de estos hipertensos esenciales (HE), tendrían un cuadro de HTA secundaria a desórdenes endocrinos2. Entre ellos, se identifica el hiperaldosteronismo primario (HAP), el cual es una patología del sistema endocrino que tiene una prevalencia aproximada del 10% en la población HE3,4,5, y es la causa más frecuente de HTA secundaria. El HAP se caracteriza por una secreción inapropiada de aldosterona independiente de sus reguladores fisiológicos renina, angiotensina II y concentraciones de sodio6. El HAP es una condición patológica asociada a la activación del receptor mineralocorticoide (MR) por exceso de aldosterona circulante. Esta activación crónica del MR, aumenta el transporte de sodio y reabsorción de agua a nivel renal7, provocando una expansión del volumen sanguíneo que conduce a la elevación de la presión arterial8.

Actualmente el HAP se considera como una patología con un espectro fenotípico más amplio, donde es posible identificar formas subclínicas (incluyendo normotensos, correspondiente al 4% de los HAP), hasta fenotipos clínicos más severo o manifiestos con HTA, hipokalemia y una elevada razón aldosterona / actividad de renina plasmática (ARR)9,10. Los sujetos con HAP subclínico se caracterizan por no presentar manifestaciones clínicas evidentes (ej. presión arterial normal, normokalemia), sin embargo, tienen niveles renina suprimidos (<1 ng/ml*h) y elevación de aldosterona10,11,12, lo que se observa con una elevación de la ARR. Si bien el uso de la ARR ha contribuido significativamente al screening de individuos con HAP3, diversos factores como el género, la edad, etnicidad13, fármacos14, el método o técnica de laboratorio usado15 y la variabilidad intra-sujeto16, dificultan la correcta interpretación de este valor.

Junto con la importancia del diagnóstico de HAP por su asociación con aumento de la presión arterial, también se ha vuelto relevante debido a que altos niveles de aldosterona circulante presumen una activación excesiva del MR en tejidos extrarrenales, lo que produce efectos deletéreos independientes del aumento de presión arterial como inflamación, remodelamiento vascular y fibrosis, afectando al corazón17, el endotelio vascular18, el sistema inmune19 y el tejido adiposo20. A pesar de la alta prevalencia del HAP, los mecanismos que median los efectos deletéreos renales y extrarrenales del aumento de aldosterona más allá de la HTA, siguen siendo poco conocidos.

Recientemente se reportó que la expresión de la proteína orosomucoide-1 (ORM1), conocida también como glicoproteína acida alfa-1 (AGP1)21, podría estar regulada por elementos de la vía de regulación del MR22,23, proponiéndola como un atractivo biomarcador de la activación mineralocorticoide. ORM1 es una proteína de fase aguda sintetizada principalmente en el hígado que previamente ha sido reportada como un factor de riesgo cardiovascular24,25, y su expresión está bajo regulación tanto de citoquinas proinflamatorias (ej: TNF-α, interleucina (IL-1, IL-8, IL-11, IL-6) como de glucocorticoides26,27.

Por otro lado, la proteína NGAL (neutrophil gelatinase associated-lipocalin)28 es una glicoproteína perteneciente a la familia de las lipocalinas que participa en la regulación de variados procesos inflamatorios. NGAL es expresada en diferentes poblaciones celulares, incluyendo neutrófilos, riñones, endotelio, cardiomiocitos e hígado28,29. Esta proteína ha sido incluida como marcador en la evaluación de riesgo cardiovascular30, por su alto valor predictivo de enfermedad renal en pacientes con insuficiencia cardiaca31,32. Estudios in vitro han demostrado un aumento en la expresión de NGAL en células cardiacas estimuladas con aldosterona y su expresión podría estar regulada por el MR28,33. NGAL es capaz de formar un complejo estable y biológicamente activo con la Metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9), la cual está encargada de la degradación de la matriz extracelular, con lo cual evita su degradación y prolonga su actividad29. El aumento del complejo NGAL-MM9 ha sido asociado positivamente con el daño cardiovascular34.

En este sentido, el presente estudio busca evaluar la concentración de las lipocalinas ORM1, NGAL y el complejo NGAL-MMP9 en suero de sujetos HAP, para complementar y optimizar su diagnóstico.

Jorge Pérez L1+, María G. Ugarte S2+, Alejandra Tapia-Castillo3, Gabriela Doberti D4, Carlos Fardella B5, Cristian Carvajal M6

  1. Bioquímico, Laborato r io de Endocrinología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.
  2. Estudiante de Medicina, Universidad de los Andes, Santiago, Chile.
  3. Postdoctorante Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago Chile.
  4. Residente de Endocrinología, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago Chile.
  5. Profesor titular, Jefe del Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.
  6. Profesor Asociado, Jefe de Laboratorio de Endocrinología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.

Para descargar la investigación completa haga clik a continuación:

http://www.revistasoched.cl/1_2022/02.html

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