Seguimiento de 20 pacientes portadores de fibrosis pulmonar idiopática tratados con Nintedanib

Resumen

Se presenta un estudio observacional compasivo de seguimiento de 20 pacientes portadores de Fibrosis Pulmonar Idiopática tratados con Nintedanib, que muestra que Nintedanib es un medicamento en general bien tolerado, sin efectos adversos serios, que otorga una sobrevida más prolongada que la que cabría esperar en pacientes con esta enfermedad.

Introducción

La Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar cuya causa no se conoce. Su pronóstico es malo, aunque hay diferencias en la sobrevida de los pacientes. Se ha reportado una sobrevida promedio de 3 a 5 años1. En los últimos años se ha avanzado mucho en la comprensión  de  los  mecanismos  patogénicos  de  la  enfermedad  y  ha  habido  un  gran  esfuerzo  por la búsqueda de una terapia eficaz. La terapia  actual  de  la  FPI  intenta  detener  el  proceso  de fibrosis progresiva, aliviar los síntomas que produce la enfermedad e identificar y tratar las complicaciones.  La  posibilidad  de  revertir  el  proceso aún parece un objetivo lejano. En  el  año  2004  se  realizó  el  primer  estudio  aleatorizado,  controlado,  placebo  control  de  terapia  de  la  FPI2.  Previamente  y  por  más  de  20  años,  en  el  mundo  y  en  Chile,  usamos  un  esquema de terapia que se demostró que era perjudicial,  compuesto  por  prednisona,  azatioprina  y n-acetilcisteína3. Nintedanib es un derivado de una indolinona y  participa  del  grupo  de  los  inhibidores  de  los  receptores  de  tirosina  quinasas.  Las  tirosinas  quinasas  son  un  conjunto  de  enzimas  responsables de la fosforilación de residuos de tirosina, la forma más común de las modificaciones proteicas post traslacionales. Nintedanib inhibe específica-mente los receptores de tres de ellas, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR α y ß), el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR  1-  2  –  3  y  4),  y  el  factor  de  crecimiento  vascular endotelial (VEGFR 1- 2 y 3). La droga se une competitivamente al sitio de unión de ATP de estos receptores y bloquea la señalización intracelular.  Precisamente  esas  proteínas  quinasas  se han relacionado con el desarrollo y progresión de la fibrosis pulmonar en animales de experi-mentación4,5.Nintedanib  tiene  propiedades  farmacocinéticas  lineales  con  la  concentración  de  hasta  una  dosis de 150 mg dos veces al día. Las concentraciones plasmáticas mayores se alcanzan a las 2 a 4 h  después de su ingesta oral con alimentos. Su  vida  media  es  de  9,5  h  y  el  estado  estable  plasmático  se  logra  a  la  semana  de  iniciar  su  administración.  Su  metabolización  es  hepática  y  es  sustrato  del  citocromo  GpP.  Su  principal  ruta de eliminación es biliar/fecal (93,4% de la dosis) siendo la eliminación renal sólo un 0,65% de la dosis6. Los principales estudios sobre Nintedanib son: primero un estudio de fase II, TOMORROW7; y posteriormente  dos  estudios  paralelos  idénticos  de  fase  III,  INPULSIS  1  y  28.  En  los  estudios  INPULSIS  participaron  1061  pacientes  (638  recibieron 300 mg Nintedanib y 423 el placebo) en  205  centros  en  24  países8.  En  ambos  ensayos, INPULSIS  1  y  2,  la  pérdida  de  capacidad  vital  forzada  (CVF)  entre  los  pacientes  tratados  y  placebo  fue  significativamente  diferente  (en INPULSIS 1: una caída de -114,7 ml/año en los tratados versus -239,9 ml/año en la serie placebo, con una diferencia absoluta de 125,3 ml/año (IC 95%, 77,7-172,8; p < 0,001); y, en INPULSIS 2: 113,6 ml/año en los tratados versus -207,3 ml/año en los pacientes con placebo, con una diferencia absoluta  de  93,7  ml/año  (IC95%,  44,8-142,7;  p  <  0,001).  El  análisis  de  sensibilidad  de  los datos conjuntos (INPULSIS 1 y 2) de las exacerbaciones  que  fueron  centralmente  justificados como  exacerbaciones  sospechosas  o  confirma-das demostró un 68% de reducción en el riesgo de  exacerbaciones  en  los  pacientes  tratados  con  Nintedanib. El análisis de calidad de vida de los datos conjuntos (INPULSIS 1 y 2) medido por el SGRQ  (St.  George’s  Respiratory  Questionnaireo Cuestionario Respiratorio de Saint George) no mostró diferencias estadísticamente significativas ni  tampoco  en  cuanto  a  mortalidad.  En  los  pacientes tratados con Nintedanib, la diarrea, que se presentó tan frecuentemente (62,4%), sólo obligó a discontinuar el medicamento en menos del 5% de los casos8,9.Hay  comunicaciones  de  varias  experiencias  de  vida  real  de  pacientes  con  FPI  tratados  con  Nintedanib  fuera  de  protocolos  estrictos  que  muestran resultados semejantes a los arrojados en los protocolos. La más citada es la de Brunnemer y cols.10 que analizó 64 pacientes y la comunicación  de  “post  marketing”  de  Noth  y  cols.11 con 6.758 pacientes. Para certificar significativamente la mortalidad se requerirían estudios prolongados y con un nú-mero  grande  de  pacientes,  ya  que  la  mortalidad  general a un año de la FPI es relativamente baja. Además, los protocolos en general duran un año y no incluyen pacientes gravemente enfermos o con comorbilidades muy significativas. Lancaster y  cols.  publicaron  recientemente  un  análisis  de  los  datos  conjuntos  de  los  seis  estudios  clínicos  de  Nintedanib  para  caracterizar  su  seguridad  y  tolerabilidad  e  investigar  sus  efectos  sobre  la  sobrevida. Basados en extrapolación de datos de sobrevida de cada estudio sugieren que Nintedanib extiende el período de sobrevida en pacientes con FPI12.El  propósito  de  este  estudio  es  reportar  los  resultados  de  una  serie  pequeña  de  pacientes  que recibieron nintedanib a través del programa de  uso  compasivo  del  laboratorio  Boehringer-Ingelheim.

ALVARO UNDURRAGA P. 1

1 Instituto Nacional del Tórax, Santiago, Chile.

Para descargar la investigación completa haga clik a continuación:

https://revchilenfermrespir.cl/index.php/RChER/article/view/1073/1898

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