Consenso sobre lipoproteína (a) de la Sociedad Española de Arteriosclerosis. Revisión bibliográfica y recomendaciones para la práctica clínica
- thaisfajardo
- 7 de agosto de 2024
- Cardiología
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Resumen
La irrupción de la lipoproteína (a) (Lp(a)) en la valoración de los factores de riesgo cardiovascular es quizás, junto con el descubrimiento y uso de los fármacos inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9), la mayor novedad en el campo desde hace décadas. La concentración de Lp(a) (especialmente los niveles muy elevados) tiene una innegable asociación con determinadas complicaciones cardiovasculares, como los derivados de enfermedad vascular aterosclerótica (EVA) y la estenosis aórtica. Sin embargo, existen varias limitaciones actuales tanto para establecer asociaciones epidemiológicas como para realizar un tratamiento farmacológico específico. En primer lugar, la medición de la Lp(a) depende en gran medida del test utilizado, principalmente por las características de la molécula. En segundo lugar, la concentración de Lp(a) está determinada en más del 80% por la genética, por lo que, al contrario de otros factores de riesgo cardiovascular no puede ser modificada con cambios del estilo de vida. Finalmente, aunque existen múltiples ensayos clínicos prometedores con fármacos específicos para reducir la Lp(a), actualmente solo los iPCSK9 (limitados para su uso por su coste y eficacia limitada) reducen de forma significativa la Lp(a).
Sin embargo, y en línea con otras sociedades científicas, la Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA) considera oportuno con el objetivo de aumentar el conocimiento sobre la contribución de la Lp(a) al riesgo cardiovascular, la elaboración de un documento donde se recoja el estado actual del tema, las recomendaciones de control del riesgo cardiovascular global en las personas con Lp(a) elevada y sus implicaciones terapéuticas.
Definición, estructura y regulación
Definición
Kare Berg fue el primero en identificar la presencia aumentada en el suero de un antígeno muy influenciado por la herencia, que denominó apolipoproteína a [apo(a)] y que localizó en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) de pacientes con infarto de miocardio1–3. Diferentes estudios confirmaron que la apo(a) forma parte de una lipoproteína (Lp) que por lo demás se asemeja a las LDL. Curiosamente, la Lp(a) solo se ha identificado en erizos y en primates, incluyendo al ser humano4.
Estructura, síntesis y catabolismo
La estructura proteica de la Lp(a) contiene fundamentalmente apolipoproteína B100 (apoB) y apo(a), siendo precisamente esta combinación el rasgo distintivo de esta lipoproteína5. La clonación y la secuenciación del gen de apo(a) (LPA) en 1987 demostró que se trataba de una proteína hidrofílica y altamente glicosilada, con un elevado grado de homología con el gen del plasminógeno6. Contiene unos característicos dominios denominados kringles, que son estructuras de 80-90 aminoácidos organizados en un triple bucle. La apo(a) contiene 2 tipos de kringle (K), el IV y el V, así como un dominio proteasa mutado sin actividad proteolítica6. Mientras que en cada molécula de apo(a) existe solo una copia de KV y del dominio proteasa, existen 10 subtipos de kringle KIV, que se enumeran del 1 al 10 (KIV1-10). Todos ellos, menos el KIV-2, presentan una única copia por molécula. El KIV-2 puede en cambio presentar desde una copia a más de cuarenta, pero la variabilidad polimórfica puede darse también en un individuo al heredar lpa de ambos progenitores.
El número de kringles KIV-2 condiciona la longitud y el peso molecular total de la apo(a), que varía entre 300 y 800 KDa. No solo la longitud y el peso molecular de apo(a) depende del número de copias del KIV-2, sino que este es un importante determinante inverso de la concentración de Lp(a) en suero7. Así, a mayor número de copias de KIV-2 en apo(a), menor concentración sérica de Lp(a) en unidades molares.
Todavía no se conocen completamente los mecanismos de síntesis y catabolismo de la Lp(a). Se considera que la Lp(a) es básicamente de síntesis hepática. La interacción entre dominios ricos en lisinas entre apoB-100 y apo(a) precede a la formación de un único puente disulfuro entre ambas apolipoproteínas, que podría producirse a nivel extracelular8. El catabolismo de Lp(a) también parece fundamentalmente hepático, aunque tampoco se han identificado los receptores implicados. No parece que el receptor de LDL tenga un papel primordial en la retirada de la circulación de Lp(a)4. Algunos estudios han detectado pequeñas cantidades de apo(a) no unida a apoB en orina, aunque el papel del riñón en el catabolismo de Lp(a) tampoco está bien definido9.
Determinantes genéticos y ambientales de la concentración de Lp(a)
Genéticos: número de repeticiones de KIV y SNP
La concentración de Lp(a) está determinada en torno a un 80% por la herencia codominante en el gen LPA4,10. Se ha calculado que entre un 19 y un 70% de la variabilidad de la concentración de Lp(a) depende del número de repeticiones de KIV-2. Así las isoformas cortas de apo(a) (de 10 a 22 copias de KIV-2) se asocian a 4-5 veces mayor concentración de Lp(a) que las isoformas largas (>22 copias de KIV-2)4,11. Ello es debido, probablemente, a una disminución de la eficacia de la síntesis de apo(a) en las isoformas largas más que a diferencias de catabolismo. Sin embargo, pueden existir diferencias de más de 200 veces en la concentración sérica de Lp(a) entre individuos no relacionados, con isoformas de similar longitud, así como diferencias de más de 2 veces en familiares con las mismas isoformas de apo(a)11. Por tanto, otras variantes genéticas, aparte del número de copias de KIV-2, también determinan la concentración de Lp(a)12. Así, se han descrito numerosos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que aumentan o disminuyen la concentración de Lp(a), como los SNP rs10455872 y rs379822012. Como curiosidad, algunos de los SNP localizados en el gen LPA se heredan en desequilibrio de ligamiento con el número de copias de KIV-2.
Cabe también considerar que hasta un 70% de KIV-2 está codificado para zonas hipervariables poco accesibles a las tecnologías habituales de secuenciación13, por lo que este es un tema que requerirá de mayor estudio. Variantes genéticas en los loci APOE, CETP y APOH también pueden, en menor medida, modular la concentración sérica de Lp(a). Por ejemplo, el alelo APOE2 se asocia a niveles más bajos de Lp(a)4,11.
La etnia también es un determinante de la concentración sérica de Lp(a), siendo esta mayor, en orden creciente, en personas de etnia china, caucásica, sudasiática y negra. Estas diferencias parecen depender fundamentalmente, del número de repeticiones de KIV-24,11. La concentración de Lp(a) es bastante estable a lo largo de la vida adulta y ligeramente más alta (5-10%) en mujeres que en varones4,11.
Javier Delgado-Listaa, Jose M. Mostazab, Teresa Arrobas-Velillac, Francisco Blanco-Vacad, Luis Masanae, Juan Pedro-Botetf, Pablo Perez-Martineza, Fernando Civeirag, Jose I. Cuende-Meleroh, Jose J. Gomez-Barradoi, Carlos Lahozj, Xavier Pintók, Manuel Suarez-Tembral, Jose Lopez-Mirandaa, Carlos Guijarrom
a Unidad de Lípidos y Aterosclerosis, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Reina Sofía; Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas, Universidad de Córdoba; IMIBIC, Córdoba; CIBER Fisiopatología Obesidad y Nutrición (CIBEROBN), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
b Unidad de Lípidos y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
c Sociedad Española de Medicina de Laboratorio (SEQCML), Laboratorio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
d Departamento de Bioquímica Clínica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Institut d’Investigació Biomèdica Sant Pau (IIB Sant Pau), Barcelona; Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Universitat Autònoma de Barcelona, 08193 Barcelona; CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas, Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Madrid, España
e Unidad de Medicina Vascular y Metabolismo, Hospital Universitari Sant Joan, Universitat Rovira i Virgili, IISPV, CIBERDEM, Reus, Tarragona, España
f Unidad de Lípidos y Riesgo Vascular, Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital del Mar, Barcelona; Departamento de Medicina, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España
g Unidad Clínica y de Investigación en Lípidos y Arteriosclerosis, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Miguel Servet, IIS Aragón, Universidad de Zaragoza, Zaragoza; CIBER Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
h Consulta de Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Complejo Asistencial Universitario de Palencia, Palencia; Departamento de Medicina, Dermatología y Toxicología, Facultad de Medicina, Universidad de Valladolid, Valladolid, España
i Unidad de Cuidados Cardiológicos Agudos y Riesgo Cardiovascular, Servicio de Cardiología, Hospital Universitario San Pedro de Alcántara, Cáceres, España
j Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis, Servicio de Medicina Interna, Hospital La Paz-Carlos III, Madrid, España
k Unidad de Lípidos y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario de Bellvitge-Idibell-Universidad de Barcelona-CiberObn, España
l Unidad de Lípidos y RCV, Servicio de Medicina Interna, Hospital San Rafael, A Coruña, España
m Unidad de Medicina Interna, Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Universidad Rey Juan Carlos, Alcorcón, Madrid, España
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