Avances en el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo con T-DM1: análisis a largo plazo del estudio KATHERINE
- ComiteNetMD
- 11 de marzo de 2025
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Avances en el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo con T-DM1: análisis a largo plazo del estudio KATHERINE
T-DM1 demuestra beneficios sustanciales en la supervivencia libre de enfermedad invasiva y la supervivencia general en el cáncer de mama HER2 positivo en etapa temprana.
El cáncer de mama HER2 positivo es un subtipo agresivo de la enfermedad que históricamente se ha asociado con un peor pronóstico. El tratamiento de esta afección ha evolucionado significativamente, con el uso de fármacos dirigidos como el trastuzumab, que ha mejorado sustancialmente las tasas de respuesta. La reciente introducción de trastuzumab emtansina (T-DM1) supone un avance en este escenario, ya que se trata de un conjugado anticuerpo-fármaco compuesto por trastuzumab unido al agente citotóxico emtansina (DM1), un derivado de la maitansina e inhibidor de los microtúbulos. Esta estructura permite que T-DM1 conserve la actividad de trastuzumab al tiempo que promueve la liberación intracelular de T1DM en células que sobreexpresan HER2, mejorando su eficacia terapéutica1. El estudio KATHERINE (NCT01772472)2 analiza los resultados a largo plazo en los que se compara la T-DM1 con el trastuzumab adyuvante en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano.
El estudio KATHERINE fue un ensayo clínico aleatorizado que incluyó a pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano que tenían enfermedad residual después de la quimioterapia neoadyuvante. Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir tratamiento adyuvante con T-DM1 o trastuzumab. El análisis primario se llevó a cabo con una mediana de seguimiento de 41 meses, mientras que el análisis final, ahora reportado, utilizó una mediana de seguimiento de 101 meses. La variable de resultado principal fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva (IDFS), con análisis adicional de la supervivencia general (SG). La seguridad se monitorizó durante el período de seguimiento para evaluar cualquier signo de toxicidad a largo plazo.
Los resultados del estudio mostraron que el tratamiento con T-DM1 redujo el riesgo de enfermedad invasiva o muerte en un 50%, en comparación con trastuzumab, con una IDFS del 80,8% a los siete años para el grupo T-DM1, en comparación con el 67,1% en el grupo de trastuzumab (diferencia absoluta de 13,7 puntos porcentuales). El análisis de
SG reveló una mejora significativa para la T-DM1, con una reducción del 34 % en el riesgo de muerte (cociente de riesgos instantáneos 0,66), lo que resultó en una diferencia absoluta de 4,7 puntos porcentuales en la supervivencia general a siete años (89,1 % en el grupo de T-DM1 vs. 84,4 % en el grupo de trastuzumab).
Los resultados con T-DM1 confirman su eficacia para aumentar la supervivencia libre de enfermedad invasiva y la supervivencia global en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano, especialmente después del tratamiento neoadyuvante. El análisis de subgrupos reveló que, aunque T-DM1 demostró beneficios en todas las cohortes, los pacientes con menor expresión de HER2 (IHQ 2+ y amplificación de ISH) mostraron menos beneficio, lo que sugiere la necesidad de enfoques terapéuticos adicionales para estas poblaciones. La ausencia de un mayor riesgo de recurrencia de metástasis del sistema nervioso central (SNC) con T-DM1, a pesar de una ligera diferencia en el número de casos iniciales de metástasis cerebrales, también es un hallazgo importante, considerando los antecedentes de dificultades en el control de estas metástasis en el cáncer de mama HER2 positivo.
El análisis a largo plazo del estudio KATHERINE apoya el uso de T-DM1 como terapia de primera línea como adyuvante para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo que tienen enfermedad residual después de la quimioterapia neoadyuvante. Con una mejora significativa en la supervivencia global y una tasa superior de supervivencia libre de enfermedad invasiva, T-DM1 representa un avance importante en el tratamiento de esta afección. Sin embargo, los datos adicionales de los subgrupos de alto riesgo indican la necesidad de nuevas terapias para los pacientes con características específicas que todavía tienen un alto riesgo de recaída. Los estudios en curso, como CompassHER2 RD y DESTINY-Breast05, pueden proporcionar más información para optimizar el tratamiento de este grupo de pacientes.
Referencias:
1 – von Minckwitz, G.; Huang, C.-S.; Mano, M.S.; Loibl, S.; Mamounas, E.P.; Untch, M.; Wolmark, N.; Rastogi, P.; Schneeweiss, A.; Redondo, A.; et al. Trastuzumab emtansina para el cáncer de mama invasivo residual HER2 positivo. N Ingl. J. Med. 2019, 380, 617–628.
2 – Gyer, C.E. et. al. Supervivencia con Trastuzumab Emtansina en el Cáncer de Mama HER2-Positivo Residual. N Ingl. J. Med. 2025, 392: 249-57. DOI: 10.1056/NEJMoa2406070
Beneficios y desafíos en la implementación del tratamiento individualizado en el adenocarcinoma ductal pancreático
El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es uno de los tumores más agresivos y letales, caracterizado por una alta heterogeneidad genética y molecular con pocas alteraciones genéticas susceptibles de intervención terapéutica. El enfoque actual se basa predominantemente en la quimioterapia, con opciones limitadas después del fracaso de la primera línea, y la mayoría de los pacientes experimentan una progresión rápida de la enfermedad. El estudio AVATAR fue el primer ensayo clínico aleatorizado que evaluó de forma prospectiva la viabilidad y eficacia de un enfoque integrado de medicina personalizada en pacientes con PDAC metastásico, utilizando organoides derivados del paciente (PDO) y modelos de xenoinjertos derivados del paciente (PDX) para guiar las terapias individualizadas.
El estudio se llevó a cabo en varios centros e incluyó a pacientes con PDAC metastásico, que fueron asignados al azar a la terapia estándar o guiada por análisis molecular y a las pruebas en PDO y PDX. La caracterización genómica se realizó mediante secuenciación de nueva generación (NGS), mientras que los modelos preclínicos evaluaron la respuesta a diferentes fármacos. El criterio de valoración primario fue la supervivencia general (SG) y los criterios de valoración secundarios incluyeron la tasa de respuesta (TRO), la supervivencia sin progresión (SSP) y la viabilidad de implementar el enfoque personalizado de manera oportuna para la toma de decisiones clínicas.
Los resultados mostraron que la SG fue similar entre los grupos, con una mediana de 8,6 meses en el grupo experimental y de 8,7 meses en el grupo control (P = 0,849). Solo el 45,9 % de los pacientes recibió tratamiento de segunda línea, y entre los que pudieron iniciar el tratamiento personalizado (10 % del grupo experimental), la mediana de SSP fue de 19,5 meses, lo que sugiere un beneficio en un subgrupo restringido de pacientes.
Estudios previos, como “Know Your Tumor”, también han reportado desafíos en la implementación de la medicina personalizada en PDAC, donde solo el 2% de los pacientes con cáncer de páncreas recibieron terapias ajustadas al perfil molecular, pero
con una mejor supervivencia en este grupo específico. En AVATAR, el 78,5% de los pacientes analizados no tenían mutaciones susceptibles de intervención terapéutica, y la ausencia de opciones específicas sigue siendo un obstáculo importante.
El desarrollo de inhibidores específicos para las mutaciones de KRAS, como los dirigidos a KRASG12C (sotorasib y adagrasib) y KRASG12D (MRTX1133), surge como una alternativa prometedora. Los ensayos clínicos con estas nuevas moléculas podrían ampliar las posibilidades terapéuticas para los pacientes con PDAC. Además, las estrategias que estandarizan la terapia de primera línea y utilizan biopsias para el análisis molecular antes de la segunda línea pueden aumentar la aplicabilidad de la medicina personalizada.
Aunque AVATAR no ha mostrado beneficios en la población general, refuerza el potencial de la terapia individualizada en subgrupos seleccionados. El estudio contribuye a la comprensión del papel de la medicina de precisión en el PDAC y señala direcciones para optimizar su implementación en el futuro.
Referencias:
Sarno, F. et. al. Un ensayo aleatorizado de fase III de modelos integrados de genómica y Avatar para el tratamiento personalizado del cáncer de páncreas: el ensayo AVATAR. Clin Cáncer Res. 15 de enero de 2025; 31 (2): 278-287. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-4026
