Diabetes y dislipidemia

En la transición entre la normoglucemia, la prediabetes y la diabetes, el perfil de ácidos grasos libres es cada vez más anómalo

Introducción

La diabetes se considera una enfermedad relacionada con los glúcidos, pero en los últimos años se describieron los cambios lipídicos asociados con este cuadro, que generan mayor aterosclerosis y podrían superar, en daño, los efectos celulares de la glucosa. Si bien la enfermedad de vasos pequeños se relaciona con la hiperglucemia, es difícil atribuir la de grandes vasos a este fenómeno y el control de la glucemia no parece mejorar la enfermedad cardiovascular. Los tratamientos dirigidos a reducir el colesterol, en especial las estatinas, tienen un efecto significativo sobre las tasas de eventos cardiovasculares en los pacientes con diabetes.

La hipertrigliceridemia en ayunas y la posprandial se asociaron con eventos cardiovasculares y muerte

Se ha comprobado que durante la noche, en estado de ayuno, se produce una deficiencia de insulina que aumenta los niveles de glucemia y de triglicéridos. Estos últimos se almacenan en distintas partículas de lipoproteínas que se van alternando en cascadas desde los quilomicrones hasta las lipoproteínas de muy baja, intermedia, baja (LDL, por sus siglas en inglés) y alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés).

La hipertrigliceridemia en ayunas y la posprandial se asociaron con eventos cardiovasculares y muerte; la inanición y la cirugía bariátrica afectan de manera considerable los lípidos plasmáticos y el papel de los ácidos biliares en la homeostasis del colesterol es importante. El objetivo de la presente revisión fue explorar la relación entre la resistencia a la insulina, la diabetes y la dislipidemia.

► Acción de la insulina y efecto del diacilglicerol

La secreción de insulina depende de la glucosa; esta hormona evita la hiperglucemia posprandial y también cumple un papel en ayunas (cuando la glucemia está baja); también evita el aumento de los ácidos grasos libres, que estimulan la secreción de insulina por parte de las células beta del páncreas, favorecen el consumo de oxígeno y aumentan la tasa de acidificación extracelular.

La insulina puede almacenar las calorías excesivas en el tejido adiposo si la nutrición es excesiva, pero posteriormente los ácidos grasos se acumulan en el hígado y el músculo, y favorecen la resistencia a la insulina (además de la apoptosis de las células beta). Este fenómeno dificulta el metabolismo de los ácidos grasos y los niveles plasmáticos excesivos de estos inducen la hiperglucemia, lo que a su vez inhibe la beta-oxidación y los ácidos grasos tienden entonces a formar triglicéridos.

El diacilglicerol es un precursor de la síntesis de triglicéridos metabolizado por quinasas específicas; cuando su concentración es alta y la actividad de estas quinasas es baja, el riesgo de resistencia a la insulina y de diabetes tipo 2 es mayor. El exceso de nutrientes en la diabetes tipo 2 o la obesidad genera mayores niveles circulantes de diacilglicerol y mayor actividad de la proteína-quinasa C y, por otro lado, reduce la actividad de la quinasa activada por la adenosina-monofosfato. La metformina estimula esta última enzima, que es importante en el metabolismo de la energía y de los lípidos, e inhibe así la gluconeogénesis.

► Ácidos biliares y factores de crecimiento fibroblástico

Los 2 tipos de ácidos biliares más importantes son el quenodesoxicólico y el cólico, que se sintetizan en el hígado, se conjugan con taurina o glicina y se excretan en la bilis, en la que colaboran con la absorción de las grasas mediante la formación de micelas (que solubilizan la grasa y el colesterol).

Cuando la ingesta de colesterol en la dieta aumenta, su síntesis en el organismo se suprime, mientras que si la ingesta se reduce la síntesis hepática aumenta; los receptores activados por ácidos biliares tienen efectos reguladores considerables sobre esta homeostasis, además de la de la glucosa.

El ácido quenodesoxicólico es un agonista del receptor farnesoide X que reduce la secreción biliar de colesterol y la saturación del colesterol LDL; los agonistas de este receptor pueden evitar la aparición de resistencia a la insulina en modelos con animales.

El polipéptido insulinotrópico que depende de la glucosa estimula la secreción de insulina, pero su acción está alterada en los individuos con diabetes tipo 2. Este compuesto aumenta los triglicéridos del tejido adiposo subcutáneo y reduce la concentración de ácidos grasos no esterificados en los individuos con diabetes tipo 2 y obesidad a pesar de la menor actividad insulinotrópica.

El papel de los factores de crecimiento fibroblástico (FCF) 15/19 y 21 en la regulación del metabolismo es importante, dado que reducen la glucemia, la trigliceridemia y la colesterolemia: mejoran la sensibilidad a la insulina, y disminuyen el peso corporal.

El FCF 19 activa el receptor de FCF de tipo 4, que predomina en el hígado y regula la homeostasis de los ácidos biliares (aumenta su síntesis), mientras que el FCF 21 antagoniza estos efectos (sus niveles son mayores en los sujetos con obesidad y con niveles mayores de insulinemia en ayunas y trigliceridemia, y hay una correlación negativa con la concentración del colesterol unido a las HDL).

En los estudios de regresión logística se observó una asociación independiente entre los niveles plasmáticos de FCF 21 y el síndrome metabólico. Otros autores observaron que la concentración de este factor era mayor en los individuos con diabetes tipo 2 e hígado graso no alcohólico.

El glucagón y la insulina parecen estimular la transcripción del gen que codifica FCF 21 en forma cooperativa; este factor sería un biomarcador superior a otras adipoquinas (o incluso podría ser una alternativa a la prueba de tolerancia oral a la glucosa).

Se han probado análogos de FCF 21 que, en un estudio, fueron mejores que las insulinas glargina y liraglutida para reducir la concentración de hemoglobina glucosilada, y mejorar el control de la glucemia, la resistencia a la insulina, los lípidos plasmáticos y la función hepática; además, podrían reducir el peso corporal. En los niños, la deficiencia de este factor, más que la resistencia, contribuiría a la resistencia a la insulina y a la menor concentración de adiponectina.

► Otras moléculas involucradas y conclusiones

La enzima STK25, una proteína-quinasa de serina y treonina, afecta la acumulación de lípidos intramiocelulares y altera la función mitocondrial del músculo esquelético y la ultraestructura sarcomérica, además de controlar la síntesis de triglicéridos y la actividad lipolítica.

Los factores de transcripción Forkhead, como FoxO1, son importantes en las vías metabólicas de la glucosa, las grasas y los ácidos biliares por sus efectos sobre la función mitocondrial y la diferenciación de los adipocitos. FoxO1 altera la biogénesis, la morfología y la función de las mitocondrias en el hígado de ratones resistentes a la insulina y la eliminación de esta molécula normaliza el metabolismo y la función mitocondrial (hay inhibición de la diferenciación celular y la acumulación de lípidos).

FoxO1 controla el crecimiento de las gotas de grasa y la autofagia adiposa (su inhibición provoca cambios en el tejido graso marrón). En un estudio se observó que un antagonista puede suprimir la autofagia y el crecimiento de las gotas lipídicas en los adipocitos. La leptina es otro regulador metabólico importante, dado que la inyección de esta hormona aumenta los niveles plasmáticos de FCF 21.

Dentro de la vía de señalización de la insulina se identifica la presencia de TOR C2, un compuesto que regula el metabolismo de la glucosa en el músculo; la inhibición de este complejo se asoció con un aumento del uso de los lípidos. PLIN 3 es un regulador del almacenamiento de lípidos y en modelos con animales sin expresión de esta proteína, se observó una mejoría de la esteatosis hepática y la homeostasis de la glucosa. La sobreexpresión de PLIN 3 se correlacionó con mayor contenido de triglicéridos en el músculo.

La proteína de activación de fibroblastos es una proteasa de serina que regula la degradación de FCF 21. La inhibición de esta proteína mediante talabostat se asoció con un aumento de la concentración de este factor y con una reducción del peso corporal, del consumo de alimentos y de la adiposidad (además de mejorar el consumo de energía, la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la colesterolemia) en ratones con obesidad.

En la transición entre la normoglucemia, la prediabetes y la diabetes, el perfil de ácidos grasos libres es cada vez más anómalo

Los receptores activados por los proliferadores de peroxisomas (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) componen una superfamilia que contiene distintas isoformas, algunas de las cuales modifican la resistencia a la insulina en el hígado (forma alfa) o regulan los genes involucrados en el metabolismo de los ácidos grasos, la inflamación y la homeostasis de los macrófagos (forma gamma).

La forma delta parece estar relacionada con la resistencia a la insulina asociada con la obesidad. Su nivel de expresión en el músculo es alto en comparación con las otras 2 formas. En animales expuestos a dietas ricas en fructosa, los agonistas de la forma delta atenuaron los efectos nocivos de esta (hiperinsulinemia, hiperleptinemia, hiperlipidemia e hipoadiponectinemia), además de reducir el contenido muscular de triglicéridos, mejorar la captación de glucosa en ese tejido y aumentar la producción de FCF 21.

Hace varios años se observó que en la transición entre la normoglucemia, la prediabetes y la diabetes, el perfil de ácidos grasos libres es cada vez más anómalo y que el uso de inhibidores de la enzima que sintetiza diacilglicerol a partir de los ácidos grasos libres sería útil para mejorar la resistencia a la insulina en el tejido adiposo y el metabolismo sistémico de la glucosa, con reducción del peso corporal.

La lipoproteína-lipasa es suprimida por la insulina, por lo que en los estados de deficiencia de insulina hay mayor lipólisis, incluso, con niveles altos de glucemia. Como la absorción intestinal de triglicéridos no está regulada, la proporción de lípidos que se detectan en las heces suele ser baja, aun cuando la dieta sea rica en grasas.

La absorción del colesterol está muy regulada (por transportadores como NPC1L1) y los ácidos grasos estimulan la síntesis de apo-B100, que se modifica a apo-B48 (partícula muy aterogénica que transporta triglicéridos y colesterol al hígado) en el intestino.

La diabetes afecta el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y las hace más aterogénicas. Dado que en los estados de hiperglucemia aumenta la producción de radicales libres, hay mayor oxidación de LDL. En los individuos con diabetes el efecto antioxidante y beneficioso del HDL sería menor.

Los autores concluyen que, en los últimos años, se ha definido con mayor precisión la disregulación metabólica observada en los sujetos con deficiencia absoluta o relativa de insulina y se describieron las interrelaciones entre las vías metabólicas de la bilis, el colesterol y los hidratos de carbono, lo que permitiría diseñar tratamientos dirigidos. Existe una interconexión entre las alteraciones de la glucemia y la dislipidemia, y ambos trastornos se potencian.

Autor: Tomkin G, Owens D Targets and Therapy 333-343, Jul 2017

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