Atacando un “blanco escondido” para tratar las convulsiones y el infarto cerebral
- netmd
- 13 de febrero de 2019
- Neurología
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19 de enero de 2019
El medicamento ideal es aquel que solo afecta a las células y neuronas exactas para las que está diseñado, sin efectos secundarios no deseados. Este concepto es especialmente importante cuando se trata el delicado y complejo cerebro humano. Ahora, científicos del Laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York (Estados Unidos) revelaron un mecanismo que podría conducir a este tipo de especificidad largamente buscada para tratar las convulsiones y los accidentes cerebrovasculares (ACV).
Según el profesor Hiro Furukawa, investigador principal que supervisó este trabajo, “realmente se trata de química“.
Cuando el cerebro humano se lesiona, como ocurre en un derrame cerebral, partes del cerebro comienzan a acidificarse. Dicha acidificación conduce a la liberación rampante de glutamato.
“De repente, recibimos más glutamato en todo el lugar que afecta al receptor NMDA y eso hace que el receptor NMDA comience a disparar bastante“, explica Furukawa.
En un cerebro sano, el receptor NMDA (N-metil, D-aspartato) es responsable de controlar el flujo de átomos o iones cargados eléctricamente, dentro y fuera de una neurona. El “disparo” de estas señales es crucial para el aprendizaje y la formación de la memoria. Sin embargo, las neuronas hiperactivas pueden llevar a consecuencias desastrosas. Se han observado actividades anormales del receptor de NMDA en diversas enfermedades y trastornos neurológicos, como ACV, convulsiones, depresión y enfermedad de Alzheimer, y en personas nacidas con mutaciones genéticas.
El equipo de Furukawa, en colaboración con científicos de la Universidad de Emory, buscó una manera de evitar que los receptores NMDA se dispararan sin afectar las regiones normales del cerebro.
Trabajos previos habían identificado compuestos prometedores, llamados series 93, adecuados para este propósito. Ansiosos por unirse al receptor de NMDA en un ambiente ácido, estos compuestos regulan a la baja la actividad del receptor, incluso en presencia de glutamato, previniendo así el exceso de activación neuronal.
Sin embargo, los compuestos de la serie 93 a veces causan efectos no deseados de la inhibición de los receptores NMDA en partes sanas del cerebro. Es por eso que Furukawa y sus colegas se dispusieron a determinar cómo podrían mejorar las características únicas de la serie 93.
Sus últimos resultados se publicaron en la revista Nature Communications.
Usando un método conocido como cristalografía de rayos X, los investigadores pudieron observar un sitio en las ranuras o espacios de los compuestos de la serie 93 que luce como un bolsillo pequeño nunca antes visto dentro del receptor NMDA. Los exprimentos demostraron que este “bolsillo” es particularmente sensible al pH que lo rodea.
“Ahora que hallamos el bolsillo sensible al pH dentro de los receptores de NMDA, podemos sugerir un andamio diferente“, explicó Furukawa. “Podemos rediseñar el compuesto químico de la serie 93, llamémoslo la serie 94, de tal manera que pueda ajustarse más efectivamente a ese bolsillo y se pueda obtener una mayor sensibilidad al pH. Por lo tanto, básicamente estamos comenzando nuestro esfuerzo para hacer eso“.
