Estudio de la expresión del receptor de vitamina D en la ontogenia del testículo y en tumores de células de Leydig: posible interacción con el sistema histaminérgico

RESUMEN

La vitamina D (VD), un esteroide pleiotrópico, ha sido relacionada con la función reproductiva masculina, pero aún no se ha estudiado la expresión de su receptor (RVD) en el desarrollo testicular. RVD regula la expresión de componentes del sistema histaminérgico, y la histamina (HA) modula la esteroidogénesis en células de Leydig (CL). Se ha relacionado a la deficiencia de VD con múltiples patologías, entre ellas cáncer. Los tumores de células de Leydig (TCL) son los más frecuentes del intersticio testicular, y al malignizar no responden a radio/quimioterapia. VD fue descripta como tratamiento para varios tumores, pero se desconoce su aplicación en TCL. Por lo expuesto, hemos estudiado la expresión de RVD en la ontogenia de testículo de rata, evaluando su correlación con los niveles de testosterona séricos (T) y el contenido de HA; y además evaluamos la expresión de RVD en testículo humano fetal, neonatal, prepuberal, TCLe hiperplasia de CL. En testículo de rata, se observó un aumento en la expresión de RVD en CL con la edad, en línea con el incremento de T, y en contraposición con la disminución del contenido de HA, lo cual fue consistente con la reducción en los niveles de la enzima que cataliza su síntesis, HDC. Esto sugiere que la VD podría ejercer una función en el desarrollo testicular normal, ya sea en forma directa sobre las CL o mediante la regulación de la expresión de componentes del sistema histaminérgico (HDC y/o receptores de HA). Por su parte, el TCL humano presentó sobreexpresión de RVD y HDC. Considerando que las hormonas esteroideas se encuentran aumentadas en esta patología y funcionan como factores de crecimiento, si el calcitriol pudiera modular la esteroidogénesis podría tener una aplicación terapéutica.

INTRODUCCIÓN

La vitamina D (VD) es una hormona esteroidea pleiotrópica tradicionalmente vinculada con la salud mineral ósea. Sin embargo, se ha demostrado ampliamente que el calcitriol (1α,25(OH) -vitaminaD ), la forma activa de la VD, interviene 2 3 1-3 en la regulación de múltiples procesos fisiológicos . En este sentido, varios trabajos han relacionado a la VD con la función reproductiva masculina reportando la presencia del receptor de VD (RVD), y de las enzimas capaces de metabolizarla, en distintos tipos celulares del testículo4, e incluso, se ha expuesto una correlación con la producción de los esteroides sexuales, 5-7 testosterona y estradiol, en dicha gónada . Ala fecha, no se ha estudiado la expresión de RVD a lo largo del desarrollo testicular normal. El RVD es miembro de la familia de receptores nucleares, y se encuentra presente en la mayoría de las células del cuerpo. Mediante su unión al calcitriol, y asociado a co-activadores o co-represores, regula de manera 8 directa o indirecta entre el 3–5% del genoma humano . Entre los genes regulados por RVD se incluye HRH1, que codifica para el 9 receptor a histamina (HA) subtipo H1 .Trabajos previos de nuestro grupo han demostrado que la HA, mediante su interacción con HRH1 y los subtipos de receptores histaminérgicos H2 y H4 (HRH2 y HRH4, respectivamente) modula la esteroidogénesis en células de Leydig, en forma 10 bifásica y concentración-dependiente . Asimismo, hemos observado una disminución de la enzima que cataliza la síntesis de HAa partir de L-Histidina, Histidina descarboxilasa (HDC), 11 durante la ontogenia de las células de Leydig .

Estudios epidemiológicos recientes han sugerido fuertemente que la deficiencia de VD no sólo se relaciona con raquitismo y osteomalacia, sino también con mayor riesgo de diabetes y de enfermedades cardiovasculares, infecciosas, autoinmunes y 12,13 oncológicas . Los tumores de células de Leydig (TCL) son un tipo poco común de tumores endócrinos, de etiología aún desconocida, que se originan en el intersticio testicular. Comprenden del 1-3% de las neoplasias testiculares en adultos y el 4% en niños prepuberales, pero su incidencia se encuentra en aumento. Si bien son normalmente benignos, aproximadamente un 10% de los TCL en pacientes adultos 14-16 maligniza y no responde a radioterapia y/o quimioterapia . Lo expuesto resalta la necesidad de conocer más profundamente la biología de los TCL, a fin de identificar nuevos blancos para su tratamiento. Al respecto, en publicaciones previas se ha reportado el potencial uso terapéutico del calcitriol en cáncer de mama, de próstata y colorrectal, en los que los niveles de VD circulantes correlacionan con un mejor pronóstico y una mayor 17-20 sobrevida . Sin embargo, poco se conoce aún acerca de su posible aplicación en TCL. En este contexto, resulta fundamental como un primer paso, investigar la expresión de RVD en estos tumores. La vitamina D (VD) es una hormona esteroidea pleiotrópica tradicionalmente vinculada con la salud mineral ósea. Sin embargo, se ha demostrado ampliamente que el calcitriol (1α,25(OH) -vitaminaD ), la forma activa de la VD, interviene 2 3 1-3 en la regulación de múltiples procesos fisiológicos . En este sentido, varios trabajos han relacionado a la VD con la función reproductiva masculina reportando la presencia del receptor de VD (RVD), y de las enzimas capaces de metabolizarla, en distintos tipos celulares del testículo4, e incluso, se ha expuesto una correlación con la producción de los esteroides sexuales, 5-7 testosterona y estradiol, en dicha gónada . Ala fecha, no se ha estudiado la expresión de RVD a lo largo del desarrollo testicular normal. El RVD es miembro de la familia de receptores nucleares, y se encuentra presente en la mayoría de las células del cuerpo. Mediante su unión al calcitriol, y asociado a co-activadores o co-represores, regula de manera 8 directa o indirecta entre el 3–5% del genoma humano . Entre los genes regulados por RVD se incluye HRH1, que codifica para el 9 receptor a histamina (HA) subtipo H1 .Trabajos previos de nuestro grupo han demostrado que la HA, mediante su interacción con HRH1 y los subtipos de receptores histaminérgicos H2 y H4 (HRH2 y HRH4, respectivamente) modula la esteroidogénesis en células de Leydig, en forma 10 bifásica y concentración-dependiente . Asimismo, hemos observado una disminución de la enzima que cataliza la síntesis de HAa partir de L-Histidina, Histidina descarboxilasa (HDC), 11 durante la ontogenia de las células de Leydig . En el presente trabajo se planteó analizar la expresión RVD en la ontogenia de testículo de rata, evaluando una posible correlación con los niveles de testosterona (T) circulantes y el contenido endógeno de HA. Asimismo, se estudió la expresión de RVD en testículo humano fetal, neonatal y juvenil, y también en TCL e hiperplasia de células de Leydig. Finalmente, se investigó la potencial regulación de la expresión génica de RVD por calcitriol, HA y testosterona en TCL, empleando el modelo de células de Leydig tumorales de rata R2C, ya validado para el estudio de Leydigiomas debido a la similitud que presentan con 16-21 el fenotipo de los TCL

Varela, M. L. ; Abiuso, A.m.b. ; Berensztein, E. ; Besio Moreno, M. ; Belgorosky, A. ; Pignataro, O. P. ; Knoblovits, P. ; Suárez, S. ; Costanzo, P. R. Y Mondillo, C.

1 Laboratorio de Endocrinología Molecular y Transducción de Señales, Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME-CONICET), Buenos Aires, Argentina.

Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatría “Prof. Dr.Juan P. Garrahan”, Argentina.

Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Medicina Nuclear, Hospital Italiano de Buenos Aires. Argentina.

Para descargar la investigación completa haga clik a continuación:

http://www.raem.org.ar/numeros/2019-vol56/numero-02/raem-56-2-5-13.pdf

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