Antecedentes

El virus SARS‐CoV‐2 (síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2) y la pandemia de covid‐19 resultante presentan importantes retos de diagnóstico. Hay varias estrategias de diagnóstico disponibles para identificar la infección actual, descartar la infección, identificar a las personas que necesitan mayor atención o para detectar infecciones anteriores y la respuesta inmunitaria. Las pruebas de serología para detectar la presencia de anticuerpos contra el SARS‐CoV‐2 tienen por objeto identificar la infección previa por SARS‐CoV‐2, y pueden ayudar a confirmar la presencia de la infección actual.

Objetivos

Evaluar la exactitud diagnóstica de las pruebas de anticuerpos para determinar si una persona que se presenta en la comunidad o en la atención primaria o secundaria tiene o ha tenido la infección por el SARS‐CoV‐2, y la exactitud de las pruebas de anticuerpos para su uso en los estudios de seroprevalencia.

Métodos de búsqueda

Se realizaron búsquedas electrónicas en el registro de estudios Cochrane covid‐19 y en la covid‐19 Living Evidence Database de la Universidad de Berna, que se actualiza diariamente con artículos publicados de PubMed y Embase y con “preprints” de medRxiv y bioRxiv. Además, se revisaron los repositorios de las publicaciones de covid‐19. No se aplicaron restricciones de idioma. Se realizaron búsquedas para esta iteración de la revisión hasta el 27 de abril de 2020.

Criterios de selección

Se incluyeron estudios de exactitud de las pruebas de cualquier diseño que evaluaran las pruebas de anticuerpos (incluyendo la prueba enzimática inmunoabsorbente, inmunoensayos de quimioluminiscencia y pruebas de flujo lateral) en personas sospechosas de infección por SARS‐CoV‐2 actual o anterior, o donde se usaron las pruebas para detectar la infección. También se incluyeron estudios de personas de las que se sabía que tenían o no tenían la infección por SARS‐CoV‐2. Se incluyeron todos los estándares de referencia para definir la presencia o ausencia del SARS‐CoV‐2 (incluidas las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT‐PCR) y los criterios de diagnóstico clínico).

Obtención y análisis de los datos

Se evaluó el posible sesgo y la aplicabilidad de los estudios utilizando la herramienta QUADAS‐2. Se extrajeron datos de la tabla de contingencia 2×2 y se presentan la sensibilidad y especificidad de cada anticuerpo (o combinación de anticuerpos) utilizando diagramas de bosque (forest plots) apareados. Se agruparon los datos utilizando una regresión logística de efectos aleatorios cuando fue apropiado, estratificando por tiempo desde el inicio de los síntomas. Se tabularon los datos disponibles por el fabricante de la prueba. Se ha presentado la incertidumbre en estimaciones de sensibilidad y especificidad utilizando intervalos de confianza (IC) del 95%.

Resultados principales

Se incluyeron 57 publicaciones en las que se informaba un total de 54 cohortes de estudios con 15 976 muestras, de las cuales 8526 correspondían a casos de infección por el SARS‐CoV‐2. Se realizaron estudios en Asia (n = 38), Europa (n = 15), y los Estados Unidos y China (n = 1). Se identificaron datos de 25 pruebas comerciales y numerosas pruebas internas, una pequeña fracción de las 279 pruebas de anticuerpos que figuran en la lista de la Foundation for Innovative Diagnostics. Más de la mitad (n = 28) de los estudios incluidos sólo estaban disponibles como “preprints”.

Existía preocupación acerca del riesgo de sesgo y la aplicabilidad. Las cuestiones frecuentes fueron el uso de diseños multigrupo (n = 29), la inclusión sólo de los casos de covid‐19 (n = 19), la falta de cegamiento de la prueba en evaluación (n = 49) y del estándar de referencia (n = 29), la verificación diferencial (n = 22) y la falta de claridad sobre el número de participantes, las características y las exclusiones de los estudios (n = 47). La mayoría de los estudios (n = 44) solo incluyeron a personas hospitalizadas debido a una infección por covid‐19 sospechada o confirmada. No hubo estudios exclusivamente en participantes asintomáticos. Dos tercios de los estudios (n = 33) definieron los casos de covid‐19 basándose solo en los resultados de la RT‐PCR, ignorando la posibilidad de resultados RT‐PCR falsos negativos. Se observó evidencia de publicación selectiva de los hallazgos de los estudios mediante la omisión de la identidad de las pruebas (n = 5).

Se observó una heterogeneidad significativa en las sensibilidades de los anticuerpos IgA, IgM e IgG, o combinaciones de los mismos, para resultados agregados a través de diferentes períodos de tiempo posteriores al inicio de los síntomas (rango de 0% a 100% para todos los anticuerpos objetivo). Por lo tanto, los principales resultados de la revisión se basan en los 38 estudios que estratificaron los resultados por el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas. El número de personas que aportan datos dentro de cada estudio cada semana es pequeño y no suele basarse en el seguimiento de los mismos grupos de pacientes a lo largo del tiempo.

Los resultados agrupados de IgG, IgM, IgA, anticuerpos totales e IgG/IgM mostraron una baja sensibilidad durante la primera semana desde el comienzo de los síntomas (todos menos del 30,1%), aumentando en la segunda semana y alcanzando sus valores más altos en la tercera semana. La combinación de IgG/IgM tuvo una sensibilidad del 30,1% (IC del 95%: 21,4 a 40,7) durante 1 a 7 días, 72,2% (IC del 95%: 63,5 a 79,5) durante 8 a 14 días, 91,4% (IC del 95%: 87,0 a 94,4) durante 15 a 21 días. Las estimaciones de la exactitud más allá de tres semanas se basan en tamaños de muestra más pequeños y menos estudios. Durante 21 a 35 días, las sensibilidades agrupadas para IgG/IgM fueron del 96,0% (IC del 95%: 90,6 a 98,3). No hay suficientes estudios para estimar la sensibilidad de las pruebas más allá de los 35 días posteriores al inicio de los síntomas. Las especificidades resumidas (proporcionadas en 35 estudios) superaron el 98% para todos los anticuerpos objetivo con intervalos de confianza de no más de 2 puntos porcentuales de amplitud. Los resultados falsos positivos eran más frecuentes cuando se sospechaba y se descartaba la presencia de covid‐19, pero los números eran pequeños y la diferencia estaba dentro del rango esperado por el azar.

Suponiendo una prevalencia del 50%, valor que se considera posible en los trabajadores sanitarios que han sufrido síntomas respiratorios, se anticiparía que 43 (28 a 65) se omitirían y 7 (3 a 14) serían falsamente positivos de cada 1000 personas sometidas a pruebas de IgG/IgM en los días 15 a 21 posteriores al inicio de los síntomas. Con una prevalencia del 20%, un valor probable en los estudios en contextos de alto riesgo, se pasarían por alto 17 (11 a 26) por cada 1000 personas sometidas a prueba y 10 (5 a 22) darían un falso positivo. Con una prevalencia inferior al 5%, valor probable en los estudios nacionales, se pasarían por alto 4 (3 a 7) por cada 1000 personas sometidas a prueba, y 12 (6 a 27) serían falsamente positivas.

Los análisis mostraron pequeñas diferencias de sensibilidad entre los tipos de prueba, pero las dudas metodológicas y la escasez de datos impiden las comparaciones entre las marcas de las pruebas.

Conclusiones de los autores

La sensibilidad de las pruebas de anticuerpos es demasiado baja en la primera semana desde la aparición de los síntomas como para desempeñar un papel principal en el diagnóstico de la covid‐19, pero aún pueden tener un papel complementario a otras pruebas en las personas que se presenten más tarde, cuando las pruebas de RT‐PCR son negativas, o no se realizan. Es probable que las pruebas de anticuerpos tengan una función útil para detectar una infección previa de SARS‐CoV‐2 si se utilizan 15 o más días después de la aparición de los síntomas. Sin embargo, actualmente se desconoce la duración de las elevaciones de los anticuerpos y se han encontrado muy pocos datos más allá de los 35 días posteriores a la aparición de los síntomas. Por lo tanto, no existe certeza acerca de la utilidad de estas pruebas para los estudios de seroprevalencia con fines de gestión de la salud pública. Las preocupaciones sobre el alto riesgo de sesgo y la aplicabilidad hacen que sea probable que la exactitud de las pruebas cuando se usen en la atención clínica sea menor que la informada en los estudios incluidos. La sensibilidad se ha evaluado principalmente en pacientes hospitalizados, por lo que no está claro si las pruebas son capaces de detectar niveles de anticuerpos más bajos que probablemente se observan con la enfermedad covid‐19 más leve y asintomática.

El diseño, la ejecución y el informe de los estudios de exactitud de las pruebas de covid‐19 requieren una mejora considerable. Los estudios deben informar datos sobre la sensibilidad, desglosados por tiempo desde la aparición de los síntomas. Se deben incluir los casos positivos de covid‐19 que son RT‐PCR‐negativos, así como los RT‐PCR confirmados, de acuerdo con las definiciones de casos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la China National Health Commission of the People’s Republic of China (CDC). Sólo se pudieron obtener datos de una pequeña proporción de las pruebas disponibles, y es necesario adoptar medidas para garantizar que todos los resultados de las evaluaciones de las pruebas estén disponibles en el dominio público para evitar la presentación de informes selectivos. Este es un campo que evoluciona muy rápidamente y se planean actualizaciones continuas de esta revisión sistemática activa.