Agonistas del receptor de GLP-1 ¿Cómo escoger el agente adecuado en una clase terapéutica tan heterogénea?

• netmd
• 6 de octubre de 2020
• Endocrinología y Diabetes
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RESUMEN

Los agonistas del receptor del péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1) son una clase terapéutica muy heterogénea, cuyos miembros difieren en su estructura química, duración de efecto y vía de administración. Esto se ve reflejado en diferencias farmacodinámicas (reducción de hemoglobina glucosilada, peso, eventos cardiovasculares), farmacocinéticas (ajuste de dosis en insuficiencia renal) y de eventos adversos. Así mismo, estos fármacos han sido evaluados en diferentes escenarios clínicos. Todos estos factores deben tomarse en cuenta a la hora de decidir cuál agonista del receptor de GLP-1 se va a utilizar en cada paciente.

INTRODUCCIÓN

Los análogos del péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1) o agonistas del receptor de GLP-1 (arGLP-1) están disponibles para el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 desde hace más de una década.

Su mecanismo de acción se basa en ser agonistas del receptor de GLP-1. Tienen modificaciones en su estructura que los hacen resistentes a la degradación por la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), lo que les permite prolongar su vida media. Al actuar sobre este receptor, presenta varios efectos farmacoló­gicos:

• – Por su acción sobre las células beta, estimulan la secreción de insulina en presencia de glu- cosa.
• – Por su acción sobre las células alfa, suprimen los niveles de glucagón y esto contribuye a la reducción de hiperglucemias posprandiales.
• – Actúa a nivel gástrico produciendo retardo del vaciamiento de este. Sin embargo, este efecto a largo plazo va a depender de la duración del efecto del arGLP-1, como se explicará más adelante.
• – Actúa a nivel hipotalámico produciendo saciedad, reduce la ingesta calórica y promueve la pérdida de peso.

Los efectos extrapancreáticos, como el vaciamiento gástrico y la supresión del apetito, son los responsables de la pérdida de peso que se presenta con estos fármacos. Esto les confiere una gran diferencia con los inhibidores de la DPP4 (iDPP4), ya que estos últimos fármacos no logran estos efectos. Esta diferencia se debe a que los niveles sanguíneos alcanzados con los arGLP-1, por ejemplo, con exenatida, son hasta cuatro veces más altos que lo alcanzado fisiológicamente o con los iDPP4¹.

Hoy en día están disponibles comercialmente múltiples agentes de esta clase terapéutica, incluyendo exenatida de acción corta (administración dos veces al día [BID]), exenatida LAR (de acción prolongada, semanal), liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dulaglutida, semaglutida subcutánea (SC) y semaglutida oral. Esta clase terapéutica en especial es muy heterogénea en sus efectos farmacológicos. El objetivo del presente artículo es revisar el efecto de estos agentes para poder orientar un poco en la escogencia del mejor agente para cada paciente según el objetivo terapéutico.

CLASIFICACIÓN

Hay varias formas de clasificar esta clase terapéutica. Las dos más utilizadas están relacionadas con su duración de acción (y efectos farmacológicos) y con el origen de su estructura.

Cuando se clasifica según su duración de acción, se pueden clasificar en acción corta y acción larga (Tabla 1).

Tabla 1. Clasificación de los agonistas del receptor del péptido similar a glucagón tipo 1 (arGLP-1) según su duración de acción

BID: dos veces al día; LAR: liberación prolongada; OD: una vez al día.

Los arGLP-1 de acción corta tienen un efecto marcado sobre el retardo de vaciamiento gástrico. Esto lleva a una menor hiperglucemia posprandial, pero producen náuseas y vómitos como efecto adverso. Los agonistas de acción prolongada, al producir un estímulo sostenido sobre el receptor a largo plazo, producen una regulación hacia abajo de los receptores, que se traduce en un menor efecto sobre el vaciamiento gástrico y menos efectos adversos gastrointestinales. A pesar ser una de las clasificaciones más utilizadas, el efecto final no siempre es así. En el apartado de eficacia clínica vamos a ver que los de acción prolongada tienen efectos similares a los bolos de insulina, por lo que su efecto no se limita a la glucemia en ayunas y al igual que los de acción corta tienen efectos sobre la glucemia posprandial.

La otra clasificación divide estos agentes según la estructura de la cual se derivan. De esta forma se pueden agrupar en dos: los derivados del GLP-1 humano y los derivados de la exendina-4. La exendina-4 es una proteína derivada de la saliva del monstruo de Gila, un reptil. La secuencia de aminoácidos de la exendina-4 comparte una analogía de aproximadamente un 47% con el GLP-1 y por lo tanto podría ser más antigénica (Tabla 2).

Tabla 2. Clasificación de los agonistas del receptor del péptido similar a glucagón tipo 1 (arGLP-1) según su estructura química

BID: dos veces al día; LAR: liberación prolongada; OD: una vez al día.

Otra forma de clasificar los arGLP-1 es por su vía de administración. Al ser moléculas peptídicas, todas son de administración SC. La excepción es la semaglutida, que se puede administrar tanto por vía SC como por vía oral (VO). Para la formulación oral, la semaglutida se liga a una molécula de SNAC (salcaprozato de sodio), lo que permite aumentar su absorción a través del tracto gastrointestinal. Este proceso pareciera ocurrir predominantemente por vía transcelular en el estómago. El SNAC puede ayudar a prevenir la degradación gástrica de la semaglutida al neutralizar el microambiente de pH bajo que rodea a la tableta².

Chih H. Chen-Ku¹²

¹Servicio de Endocrinología, Hospital San Juan de Dios, Caja Costarricense de Seguro Social, San José; 

²Departamento de Farmacología y Toxicología Clínica, Universidad de Costa Rica, San Pedro. Costa Rica

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