Anemia sideroblástica por una variante en el gen ALAS2

Resumen

Las anemias sideroblásticas (AS) son un grupo heterogéneo de patologías raras en las que se ve afectada la biosíntesis del hemo y la utilización del hierro durante la síntesis de la hemoglobina. Se caracterizan por la presencia en médula ósea de precursores eritroides con depósitos patológicos de hierro en las mitocondrias.

Pueden ser congénitas o adquiridas. La forma hereditaria más común es la ligada al cromosoma X (ASLX), debido a variantes genéticas en el gen ALAS2 que codifica para la primera enzima en la biosíntesis del hemo, la delta aminolevulinato sintetasa 2 (ALAS2). Afecta predominantemente a varones hemicigotas, que se presentan con anemia microcítica hipocrómica. En algunos pacientes es efectivo el tratamiento con fosfato de piridoxal. Presentamos tres casos relacionados de ASLX por alteración del gen ALAS2.

Introducción

Las anemias sideroblásticas (AS) son un grupo heterogéneo de patologías raras en las que se ve afectada la biosíntesis del hemo y la utilización del hierro durante la síntesis de la hemoglobina. Se caracterizan por la presencia en médula ósea de precursores eritroides con depósito patológico perinuclear de hierro a nivel de la matriz mitocondrial (sideroblastos en anillo), que son evidenciados por medio de la tinción de Perls(1).

Pueden ser congénitas o adquiridas. Éstas últimas resultan de la exposición a ciertas drogas o alcohol o pueden ser secundarias a deficiencia de cobre o sobredosis de zinc. Las AS congénitas, mucho menos frecuentes que las adquiridas, pueden deberse a la alteración de los genes involucrados en la biosíntesis del hemo, de los complejos Fe/S o de proteínas mitocondriales.

La herencia puede ser recesiva ligada al cromosoma X(ASLX), autosómica recesiva (ASAR), autosómica dominante (ASD) o mitocondrial (ASM), lo que explica su gran abanico de manifestaciones clínicas. La ASLX causada por variantes con pérdida de función en el gen ALAS2 (Xp11.21) es la más frecuente de las AS congénitas. Este gen está compuesto por 11 exones, 10 de los cuales codifican para la proteína delta aminolevulinatosintetasa 2 (ALAS2) de 587 aminoácidos (el exón 1 es no codificante y actúa como regulador de la traducción de la proteína dependiente de hierro). ALAS2 participa en el primer paso de la biosíntesis del hemo, condensando la glicina con la succinilcoenzima A para formar el ácido delta-aminolevulínico, utilizando piridoxal fosfato como cofactor.

Se han documentado más de 100 variantes genéticas diferentes en ALAS2 asociadas a ASLX. La mayoría de las variantes son de tipo missense y ocurren entre los exones 5 y 11, que codifican para el dominio catalítico de la enzima (aminoácidos 143-544), donde se encuentran el sitio activo, el sitio de unión a piridoxal fosfato (Lisina 391) y el sitio de unión al homodímero. Se han descripto también, en menor medida, variantes genéticas en la región reguladora del gen, como el promotor y el intrón 1. En general, las alteraciones descriptas producen una disminución en la expresión de ALAS2, en su estabilidad o en la afinidad por el cofactor piridoxal fosfato, lo que explicaría la respuesta clínica a piridoxina en algunos casos(2). Algunas mujeres clínicamente afectadas pueden presentar también variantes heterocigotas nulas(3).

La prevalencia de ASLX no está determinada, pero en la literatura se describen aproximadamente 200 casos(4).

Los pacientes varones con ASLX se presentan con anemia microcítica, que puede ser severa requiriendo soporte transfusional. Los hallazgos de laboratorio incluyen anemia microcítica, con elevada amplitud de distribución eritrocitaria (ADE), evidencia en el frotis de sangre periférica de anisocitosis con microcitos, hipocromía marcada, poiquilocitosis, dianocitos y ocasionalmente siderocitos. El aspirado de médula ósea evidencia, mediante la tinción de Perls, abundantes sideroblastos en anillo en los precursores eritroides.

Las mujeres portadoras en general son asintomáticas o presentan una anemia leve(5). No obstante, se han reportado varios casos de mujeres heterocigotas sintomáticas, de severidad variable, debido a la inactivación sesgada del cromosoma X. Pueden presentarse con macrocitosis o microcitosis, respuesta diferente a la piridoxina y edad de presentación(6).

Presentamos tres casos relacionados pertenecientes a una familia de ASLX por alteración del gen ALAS2.

Aguirre F, Albero A, Pepe C, Ávalos V, Chaves A, Fernández D, González M, Nieto L, Milanesio B, Rossetti E, Masegosa E, Escobar R, Eandi Eberle S. 

Servicio de Hematología – Oncología, Hospital de Pediatría “Profesor Doctor Juan Pedro Garrahan”. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

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https://revistahematologia.com.ar/index.php/Revista/article/view/585/886

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