Aprobación por la Comisión Europea de CAMZYOS® (mavacamten), para el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica (MCH) obstructiva sintomática
- netmd
- 14 de julio de 2023
- Cardiología
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27/06/2023
Mavacamten es el primer y único inhibidor de la miosina cardíaca aprobado en la Unión Europea. Aprobación basada en dos ensayos de fase 3 positivos, EXPLORER-HCM y VALOR-HCM, que demostraron un beneficio significativo en pacientes tratados con Mavacamten frente a placebo.
Bristol Myers Squibb (NYSE: BMY) anunció que la Comisión Europea (CE) ha aprobado CAMZYOS® (mavacamten, cápsulas de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg y 15 mg) para el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica (MCH) obstructiva sintomática (clase II-III de la New York Heart Association, NYHA) en pacientes adultos. Mavacamten es el primer y único inhibidor alostérico y reversible de la miosina cardíaca aprobado en todos los estados miembros de la Unión Europea (UE)* y es el primer inhibidor de la miosina cardíaca que se dirige a la fisiopatología subyacente a la MCH. La aprobación de Mavacamten por la CE se basa en los resultados positivos de eficacia y seguridad de dos ensayos de fase 3, EXPLORER-HCM y VALOR-HCM.
“Esta aprobación supone un hito importante para los pacientes de Europa, que ahora tendrán como opción terapéutica Mavacamten, un inhibidor de la miosina cardíaca, el primero en su clase, que trata la fisiopatología subyacente de la MCH obstructiva sintomática,” dijo el doctor Samit Hirawat, principal responsable médico de Bristol Myers Squibb. “Estamos orgullosos de llevar este tratamiento innovador a más pacientes de todo el mundo, reforzando nuestra dedicación continuada a transformar las vidas de los pacientes a través de la ciencia a escala mundial.”
La MCH obstructiva sintomática es una enfermedad cardíaca, a menudo hereditaria, que puede ser una condición crónica, debilitante y progresiva en la que los pacientes pueden experimentar síntomas de falta de aliento, mareos y cansancio, así como complicaciones graves, que alteran la vida, como insuficiencia cardíaca, arritmias, ictus y, en raras ocasiones, (~1%) muerte súbita cardíaca.
“La MCH obstructiva es una enfermedad que cambia la vida de muchos pacientes, que sufren síntomas que pueden afectar significativamente a su calidad de vida. Los resultados positivos de los dos ensayos de fase 3 demostraron que Mavacamten mostró eficacia en todas las variables principales y secundarias, incluidas mejoras en la capacidad de ejercicio y la carga de síntomas para estos pacientes,” dijo el doctor Iacopo Olivotto, Director de la Unidad de Miocardiopatías y Profesor Asociado de Medicina Cardiovascular en el Hospital Universitario Careggi de Florencia, Italia. “Como investigador clínico líder del ensayo EXPLORER-HCM, estoy agradecido a los pacientes que desempeñaron un papel clave en esta aprobación y espero con ganas que Mavacamten esté disponible para los pacientes de la UE, que han esperado mucho por una nueva opción de tratamiento para esta enfermedad crónica.”
Bristol Myers Squibb quiero dar las gracias a los pacientes e investigadores que participaron en ambos ensayos clínicos.
*La autorización de comercialización centralizada no incluye la aprobación en Gran Bretaña (Inglaterra, Escocia, Gales).
El resumen de las características del producto europeo (Ficha Técnica) de
CAMZYOS está disponible en la página web de la EMA en www.ema.europa.eu
Acerca del ensayo EXPLORER-HCM
El ensayo de fase 3 EXPLORER-HCM (NCT03470545) fue un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos, en el que se incluyó a un total de 251 pacientes adultos con miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática (clase II o III de la NYHA). Todos los participantes tenían una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) medible ≥55% y al menos un gradiente máximo del TSVI ≥50 mmHg (en reposo o con provocación al diagnóstico); además, era necesario un gradiente basal del TSVI con Valsalva ≥30 mmHg en el momento en la selección. El 92% de los pacientes estaban recibiendo tratamiento de base con un betabloqueante o un antagonista del calcio. En el momento basal, aproximadamente el 73% de los pacientes aleatorizados tenían clase II de la NYHA y el 27% tenían clase III de la NYHA. La FEVI media era del 74% y el gradiente medio del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) con Valsalva era de 73 mmHg. La puntuación basal de la puntuación clínica (CSS) media del Cuestionario de Miocardiopatía de Kansas City-23 (KCCQ-23) era de 71.
La variable principal fue una variable funcional compuesta, evaluada a las 30 semanas y se definió como la proporción de pacientes que alcanzaron bien una mejoría de la tensión de oxígeno venosa mixta (pVO2) de ≥1,5 ml/kg/min más una mejora de la clase de la NYHA de al menos 1 o bien una mejora de la pVO2 de ≥3,0 ml/kg/min sin empeoramiento de la clase de la NYHA. Las variables secundarias clave incluyen el impacto sobre el gradiente del TSVI en ejercicio, la pVO2, la clase de la NYHA y el Cuestionario de Miocardiopatía de Kansas City (KCCQ)* y el Cuestionario de Síntomas de Miocardiopatía Hipertrófica (HCMSQ)† en la semana 30.
El ensayo cumplió todas las variables principales y secundarias con significación estadística:
En la semana 30, el 37% (n=45/123) de los pacientes que recibieron mavacamten alcanzaron ela variable principal compuesta, definida como la proporción de pacientes que consiguieron bien una mejora de la tensión de oxígeno venosa mixta (pVO2) ≥1,5 ml/kg/min más mejora de la clase NYHA de al menos 1 o bien mejora de la pVO2 ≥3,0 ml/kg/min sin empeoramiento de la clase de la NYHA, frente al 17% (n=22/128) de los tratados con placebo. La diferencia fue del 19,4% (IC del 95%: 8,67; 30,13; p=0,0005).
Además, en la semana 30, los pacientes que recibieron mavacamten tuvieron mayores mejoras en comparación con placebo en todas las variables, incluidas:
o Cambio en el gradiente máximo del TSVI después de ejercicio respecto al momento basal [-47 mmHg frente a -10 mmHg; diferencia -35 (IC del 95%: -43, -28; p<0,0001)]
o Cambio de la pVO2 respecto al momento basal [1,4 ml/kg/min frente a – 0,05 ml/kg/min; diferencia de 1,4 (IC del 95%: 0,6, 2; p<0,0006)]
Número (%) de pacientes con mejoría de la clase de la NYHA ≥ 1 [80 (65%) frente a 40 (31%); diferencia de 34% (IC del 95%; 22%, 45%; p<0,0001)]
o Cambio del CSS del KCCQ-23 respecto al momento basal [14 frente a 4; diferencia de 9 (IC del 95%: 5, 13); p<0,0001]
o Cambio de la puntuación del dominio de falta de aliento del HCMSQ respecto al momento basal [-2,8 frente a -0,9; diferencia de -1,8 (IC del 95%: -2,4, -1,2); p<0,0001]
*El CSS de KCCQ-23 se obtiene de la puntuación total de síntomas (TSS) y la puntuación de limitaciones físicas (PL) del KCCQ-23. El CSS va de 0 a 100, de manera que puntuaciones más altas representan un estado de salud mejor.
†La puntuación del dominio de falta de aliento del HCMSQ mide la frecuencia y la gravedad de la falta de aliento. La puntuación del dominio va de 0 a 18, de manera que las puntuaciones más bajas representan menos falta de aliento.
Acerca del estudio VALOR-HCM
El ensayo VALOR-HCM (NCT04349072) fue un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de pacientes con MCH obstructiva sintomática (clase II-IV de la NYHA) que cumplían los criterios de las directrices para terapia de reducción septal (TRS; gradiente de TSVI ≥ 50 mmHg y clase III-IV de la NYHA o clase II con síncope o presíncope de esfuerzo) y habían sido propuestos para TRS o se había sopesado esta opción (en los últimos 12 meses) de realizar un procedimiento invasivo. El estudio incluyó a 112 pacientes (media de edad de 60 años; 51% varones; 93% de clase ≥ III de la NYHA) aleatorizados en una proporción 1:1 recibir mavacamten o placebo. En el momento basal, el 95% de los pacientes estaban recibiendo tratamiento de base con un betabloqueante, un antagonista del calcio, disopiramida o una combinación. La variable principal fue una combinación de la proporción de pacientes que decidieron proceder a la TRS antes de o en la semana 16 o que seguían siendo candidatos según las directrices de TRS (gradiente del TSVI ≥50 mmHg y clase III-IV de la NYHA o Clase II con síncope o presíncope inducido por el esfuerzo) en la semana 16. Las variables secundarias clave incluyeron el cambio del gradiente de TSVI con esfuerzo, la clase de la NYHA y el Cuestionario de Miocardiopatía de Kansas City (KCCQ) y biomarcadores en la semana 16 respecto al momento basal.
El ensayo cumplió todas las variables principales y secundarias con significación estadística:
Los resultados demostraron que mavacamten redujo significativamente la variable principal compuesta de la decisión del paciente de pasar a TRS antes o en la semana 16 o los pacientes que seguían siendo candidatos a TRS (gradiente del TSVI ≥ 50 mmHg y clase III-IV de la NYHA o clase II con síncope o presíncope de esfuerzo) en la semana 16, con un 82% de los pacientes que ya no eran candidatos para el procedimiento quirúrgico o que decidieron no proceder a TRS después de 16 semanas de tratamiento. Solo 10 (17,9%) pacientes tratados con mavacamten frente a 43 (76,8%) pacientes del grupo placebo decidieron pasar a TRS antes o en la semana 16 o eran candidatos a TRS en la semana 16; diferencia entre tratamientos (IC del 95%), 58,9% (44,0%; 73,9%); P<0,0001.
Los resultados demostraron también que mavacamten cumplió las variables secundarias (cambio entre el momento basal y la semana 16) frente al grupo placebo de:
o Cambio en el gradiente máximo del TSVI tras ejercicio respecto al momento basal [-39,1 mmHg frente a -1,8 mmHg; diferencia -37,2 mmHg (IC del 95%: -48,1: -26,2), P<0,0001]
Proporción de mejoría de clase de la NYHA de al menos 1 clase [62,5% frente a 21,4%; diferencia de 41,1% (IC del 95%: 24,5%, 57,7%), P<0,0001] o Cambio del CSS del KCCQ-23 respecto al momento basal [10,4 frente a 1,8; diferencia de 9,5 (IC del 95%: 4,9, 14), P<0,0001]
o Cambio del propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) respecto al momento basal [0,35 frente a 1,13; diferencia de 0,33 (IC del 95%: 0,27; 0,42), P<0,0001]
o Cambio de la troponina cardíaca I respecto al momento basal [0,5 frente a 1,03; diferencia de 0,53 (IC del 95%: 0,41; 0,70), P<0,0001]
Datos de seguridad agrupados de los ensayos EXPLORER-HCM y VALOR-HCM
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los 179 pacientes tratados con mavacamten en dos estudios de fase 3 fueron mareos (17%), disnea (12%), disfunción sistólica (5%) y síncope (5%). En estos estudios clínicos, el 5% (9/179) de los pacientes del grupo de mavacamten experimentaron reducciones reversibles de la FEVI < 50% (mediana del 45%: intervalo: 35-49%) durante el tratamiento. En el 56% (5/9) de estos pacientes, se observaron reducciones sin otras manifestaciones clínicas. En todos los pacientes tratados con mavacamten, la FEVI se recuperó después de la interrupción de mavacamten y los pacientes terminaron el estudio en tratamiento. Se notificó disnea en el 12,3% de los pacientes tratados con mavacamten en comparación con 8,7% de los pacientes con placebo. En el estudio EXPLORER-HCM, la mayoría (67%) de los acontecimientos de disnea se notificaron después de que se suspendiera mavacamten, con una mediana de tiempo hasta la aparición de 2 semanas (intervalo: 0,1-4,9) después de la última dosis.
Acerca de CAMZYOS (mavacamten)
Mavacamten es el primer y único inhibidor de la miosina cardíaca aprobado en EE. UU. indicado para el tratamiento de adultos con miocardiopatía hipertrófica (MCH) obstructiva sintomática de clase II-III de la New York Heart Association (NYHA) para mejorar la capacidad funcional y los síntomas. También ha recibido aprobaciones regulatorias en Australia, Canadá, Brasil, Suiza, Macao y Corea del Sur. Mavacamten es un inhibidor alostérico y reversible selectivo de la miosina cardíaca. Mavacamten modula el número de cabezas de miosina que pueden entrar en estados “en actina” (generadores de potencia), reduciendo así la probabilidad de formación de puentes cruzados que producen fuerza (sistólicos) y residuales (diastólicos). El exceso de formación de puentes cruzados de miosina y actina y la disregulación del estado superrelajado son rasgos distintivos mecanicistas de la MCH. Mavacamten desplaza la población global de miosina a un estado superrelajado de ahorro de energía, reclutable. En pacientes con MCH, la inhibición de la miosina con Mavacamten reduce la obstrucción dinámica del TSVI y mejora las presiones de llenado cardíacas.
Acerca de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva
La miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCH obstructiva) es una enfermedad crónica, progresiva, en la que la contracción excesiva del músculo cardíaco y la reducción de la capacidad del ventrículo izquierdo para llenarse pueden dificultar la circulación de la sangre al resto del cuerpo, lo que motiva el desarrollo de síntomas debilitantes y disfunción cardíaca. La MCH puede ser hereditaria y puede desarrollarse a cualquier edad. Típicamente, se diagnostica a los pacientes entre los 40 y los 60 años y hasta el 50% de los pacientes tienen una predisposición hereditaria.
En la MCH obstructiva, que es el tipo más frecuente de MCH, el tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) por el que la sangre abandona el corazón, se ve obstruido por el músculo cardíaco aumentado de tamaño. En consecuencia, la MCH obstructiva se ha asociado también a aumento de los riesgos de fibrilación auricular, ictus, insuficiencia cardíaca y, aunque de forma rara, muerte súbita cardíaca. La causa más frecuente de MCH obstructiva son las mutaciones de las proteínas del músculo cardíaco del sarcómero. Se calcula que la MCH obstructiva afecta a 400.000-600.000 personas en todo el mundo, pero muchos pacientes permanecen sin diagnosticar y/o asintomáticos.
