Autoinmunidad mediada por neutróflos

Los neutróflos son células efectoras innatas claves en la defensa inmune gracias a su capacidad para migrar de la circulación a los sitios de infección y destruir los patógenos invasores. Por ello, contienen una amplia variedad de enzimas degradativas con gran potencial citotóxico. Para desempeñar este papel defensivo, los neutróflos inactivos circulantes han de responder a las señales quimiotácticas o reguladoras y pasar al sitio de la infección. Todo ello implica el ‘cebado’ de las funciones del neutróflo a través de la activación de cascadas quinasa, cambios en sus propiedades superfciales y la activación de la expresión génica de novo que resultan en una mayor capacidad citotóxica, una prolongación de su vida útil y funciones mejoradas para ser más efectivos erradicando al patógeno. Además de su función protectora, estas células tienen la capacidad de contribuir al daño tisular asociado con la infamación y las enfermedades infamatorias ya sea directamente debido a su activación inapropiada o a través de las citoquinas, quimiocinas y otras moléculas reguladoras derivadas de los mismos. Es el caso de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide (AR), la vasculitis, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad infamatoria intestinal. Los neutróflos son células muy versátiles capaces de modular la respuesta inmune, desde el control de la hematopoyesis hasta la modulación de la función de las células T y B, y, por el contrario, si se activan de forma inadecuada, tienen una gran capacidad para generar daño tisular por la liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS), proteasas y otras moléculas, además de liberar una amplia variedad de citoquinas y quimiocinas una vez activados. A raíz de estos procesos, o incluso como resultado de la activación o apoptosis, pueden generarse neoepítopos derivados de neutróflos. Los neutróflos activados también pueden exponer, liberar o generar neoepítopos que tienen el potencial de romper la tolerancia inmune, necesaria para evitar los fenómenos de autoinmunidad, y dar lugar a la generación de autoanticuerpos. Por ejemplo, en la vasculitis se generan anticuerpos citoplasmáticos antineutrofílicos (ANCA) contra la proteinasa 3 o la mieloperoxidasa, los cuales son autoantígenos derivados de neutróflos. Además, las trampas extracelulares de neutróflos (NET) liberadas por los mismos en condiciones infamatorias también pueden ser una fuente de autoantígenos y con ello, generar autoinmunidad. En base a esto, es bien sabido que los neutróflos pueden ser fuente de autoantígenos a través de la activación y desgranulación de los mismos, la apoptosis y los NETs. Todo ello puede inducir la modifcación de las proteínas del huésped que conduce a la generación de neoepítopos y la exposición de proteínas nucleares, citoplasmáticas y ADN al sistema inmunológico que serán reconocidas como extrañas iniciando la respuesta autoinmune. En relación con la autoinmunidad generada por la activación y desgranulación de neutróflos, aunque generalmente durante el proceso de fagocitosis de los patógenos por parte de los neutróflos no se liberan extracelularmente moléculas citotóxicas, esto sí que puede ocurrir ocasionalmente cuando la diana fagocítica es demasiado grande o durante la fagocitosis ‘frustada’. En esas situaciones, las enzimas granulares y las ROS liberadas pueden resultar en la modifcación oxidativa de las proteínas séricas potenciando su antigenicidad y convirtiéndolas con ello en autoantígenos. Esta exposición de neoepítopos puede conducir a la pérdida de tolerancia inmune. Por otro lado, a consecuencia de la corta vida media en circulación de los neutróflos, los agentes proinfamatorios durante el proceso de infamación pueden extender la vida útil de los neutróflos consiguiendo retrasar su apoptosis. Esta modulación de su vida media puede llevarse a cabo mediante modifcaciones postraduccionales de los genes anti-apoptóticos como el MCL-1. También el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) puede aumentar la supervivencia de los neutróflos a través del secuestro de pro-caspasas. Esta modulación es muy rápida ya que no intervienen procesos que requieran biosíntesis de novo. Pero cuando tiene lugar la apoptosis, los neutróflos apoptóticos sufren cambios en su membrana plasmática y con ello, en las propiedades superfciales, de manera que pueden resultar en la aparición de autoantígenos, como el ADN y las proteínas en su superfcie celular. Si falla la eliminación de estas células apoptóticas por los macrófagos o células fagocíticas, tendrá lugar la exposición de autoantígenos que conducirán a la activación de las células dendríticas (CD), especialmente las células dendríticas plasmacitoides (pCD) que son cruciales para la tolerancia inmune asociada al aclaramiento de las células apoptóticas, como ocurre en el caso de la vasculitis autoinmune.

ANDREA TORRES

Estudiante del Máster de Biotecnología Biomédica de la Universitat Politècnica de València

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