Caracterización clínica y molecular en hipercolesterolemia familiar homocigota

Resumen

Introducción. 

La hipercolesterolemia familiar homocigota es un desorden genético raro que se caracteriza por niveles muy elevados de colesterol y por una pobre respuesta al tratamiento farmacológico convencional (estatinas, ezetimibe). El estudio molecular es un recurso importante que puede impactar de forma positiva en el tratamiento y pronóstico de estos pacientes; sin embargo, este tipo de estudio no siempre está disponible en todos los centros de atención. El resultado de estas pruebas genéticas permite identificar pacientes que se pueden beneficiar de nuevas opciones terapéuticas asociadas a mayor disminución de colesterol total y LDL.

Presentación de casos. 

Se presentan los casos de dos hermanas con hipercolesterolemia severa y pobre respuesta al tratamiento farmacológico convencional, en quienes el diagnóstico molecular confirmó una mutación en homocigosis del gen del receptor de la lipoproteína de baja densidad. Con base en estos resultados, en ambos casos se adicionó un inhibidor selectivo de proteína microsomal de transferencia de triglicéridos al manejo hipolipemiante convencional, con lo que se logró una reducción de más del 49% en los niveles séricos de colesterol total y LDL.

Conclusión. 

Las pruebas moleculares son una herramienta importante para definir el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

Presentación de los casos

Pacientes de sexo femenino de 43 (paciente 1) y 56 años (paciente 2), ambas con antecedente de hipercolesterolemia severa, hipertensión arterial y enfermedad coronaria multivaso, por lo que requirieron intervención coronaria percutánea y quirúrgica con anticipación. Al examen físico tenían xantelasmas y xantomas múltiples en las extremidades (Figuras 1 y 2). En cuanto a los antecedentes familiares, tenían un hermano con hipercolesterolemia familiar que falleció a los 33 años de edad por muerte súbita. La paciente 1 recibía losartán, metoprolol, hidroclorotiazida, clopidogrel y ácido acetilsalicílico y la paciente 2 recibía enalapril, carvedilol y ácido acetilsalicílico; ambas recibían rosuvastatina (40 mg/día) y ezetimiba (10 mg/día). A pesar del tratamiento farmacológico hipolipemiante intensivo, no se habían logrado metas de control lipídico (colesterol total y LDL).

Por lo anterior, en ambos casos se realiza secuenciación completa del gen LDLR que muestra deleción en homocigosis de los exones 4 al 6 (p.Pro105_Gly314delinsArg), sin cambios en el marco de lectura o “in frame”. Estos exones codifican el dominio de unión al ligando de LDLr que facilita la interacción con lipoproteínas, por lo tanto, su deleción resulta en una pérdida de unión de LDL a LDLr (Figura 1), lo cual se refleja en el aumento de la concentración plasmática de dicha lipoproteína. Esta mutación encontrada es de alelo defectuoso, es decir, existe función residual.

El mecanismo molecular que conduce a la deleción de estos exones se conoce como “replicación con ruptura inducida mediada por microhomología” y se basa en la recombinación homóloga entre dos secuencias Alu, en este caso específico entre AluSq en el intrón 3 y AluSc en el intrón 6.

Teniendo en cuenta los hallazgos de las pruebas diagnósticas y la pobre respuesta al tratamiento hipolipemiante convencional, se decidió adicionar un inhibidor de la MTTP (lomitapida). En ambos casos la dosis inicial del medicamento fue 5 mg/día durante 1 mes y luego 10 mg/día. Por problemas con la aseguradora de las pacientes, el medicamento no fue suministrado durante un periodo de tiempo en el que el colesterol tuvo de nuevo un incremento importante (Figuras 3 y 4). Las dos pacientes tuvieron buena tolerancia al medicamento, no presentaron efectos adversos importantes y las enzimas hepáticas se mantuvieron dentro de rangos normales.

Erika Andrea Rincón 
Fundación Valle del Lili – Servicio de Cardiología – Santiago de Cali – Colombia.

Juan Esteban Gómez Mesa 
Fundación Valle del Lili – Servicio de Cardiología – Santiago de Cali – Colombia.

Harry Mauricio Pachajoa 
Fundación Valle del Lili – Servicio de Cardiología – Santiago de Cali – Colombia. Universidad ICESI – Facultad de Ciencias de la Salud – Centro de Investigaciones en Anomalías Congénitas y Enfermedades Raras (CIACER) – Santiago de Cali – Colombia.

Para descargar la investigación completa haga clik a continuación:

https://revistas.unal.edu.co/index.php/revfacmed/article/view/63503

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