Descifran nuevos mecanismos moleculares relacionados con la regeneración de tejidos biológicos
- ComiteNetMD
- 9 de agosto de 2024
- Medicina General e Interna
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29/07/2024
Un estudio publicado en la revista The EMBO Journal abre nuevas perspectivas para comprender mejor como funcionan los mecanismos moleculares implicados en la medicina regenerativa. El trabajo pone el foco en el factor de necrosis tumoral (TNF-*α) y sus receptores TNFR, unas moléculas de interés clave en biomedicina por su implicación en múltiples enfermedades como por ejemplo la obesidad relacionada con la diabetes mellitus de tipo 2, la enfermedad inlamatoria intestinal y varios tipos de cáncer.
La investigación, destacada a la sección News & Views de la publicación, la lidera el catedrático Florenci Serras, de la Facultad de Biología y el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB). En el trabajo también participan expertos del Instituto de Investigación de la Biodiversidad de la UB (IRBIO), el Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Instituto de Investigaciones Biomédicas Augusto Pi y Sunyer (IDIBAPS).
Las conclusiones indican que el factor de necrosis tumoral (TNF-*α) —una proteína moduladora de la actividad celular— tiene dos receptores TNFR que son capaces de desplegar funciones totalmente opuestas en respuesta a las lesiones de los tejidos biológicos: en concreto, un receptor potencia la supervivencia y la regeneración celular, mientras que el otro es capaz de promover la muerte celular.
La investigación, llevada a cabo con el modelo de estudio Drosophila melanogaster, podría contribuir a diseñar moléculas agonistas y antagonistas de los receptores TNFR que estimulen la regeneración de tejidos epiteliales en pacientes con quemaduras graves, o afectados por enfermedades intestinales inlamatorias y algunos cánceres.
Drosophila: un modelo para estudiar enfermedades humanas
La comunicación entre células es un proceso decisivo en el desarrollo y la fisiología de los organismos. Una de los cauces de comunicación celular es la secreción de moléculas —por ejemplo, el factor de necrosis tumoral (TNF-*α)—que tienen funciones determinadas en células, tejidos y órganos biológicos.
«En particular, el factor de necrosis tumoral secretado es capaz de reconocer y unirse a su receptor TNFR, que se localiza en la membrana de las células vecinas. Como resultado de la unión, el receptor TNFRse activa y regula procesos tan varios como la proliferación celular, la muerte celularo lai nmunidada daptativa», detalla Florenci Serras, miembro del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la UB.
En el genoma de los mamíferos, hay diecinueve moléculas TNF y veintinueve receptores TNFR, hecho que revela la gran complejidad de su estudio en el caso de la especie humana. En cambio, algunos organismos como la mosca D. melanogaster tienen un solo factor de necrosis tumoral (denominado Eiger, Egr) y dos únicos TNFR, que son los receptores Grindelwald (Grnd) y Wengen (Wgn).
«Gracias a esta simplicidad, y añadiendo las múltiples herramientas genéticas de Drosophila, hemos podido emplear este organismo modelo para estudiar la regulación y función de los TNF-*α/*TNFR», apunta el investigador.
Unos receptores con funciones opuestas
A pesar de que losTNF-*α y los receptores TNFR están vinculados a enfermedades agudas y crónicas, «todavía no se conoce bien como estos componentes regulan procesos celulares tan opuestos como son la muerte celular o la supervivencia celular, e incluso la proliferación celular», subrayaSerras.
El nuevo trabajo, que se incluirá en la tesis doctoral que defenderá próximamente el doctorando José Esteban-Collado, aporta evidencias que avalan las funciones diferentes y opuestas de los TNFR Grnd y Wgn. «Por un lado, el receptor Grnd promueve la muerte celular (apoptosis) para eliminar células malogradas a través de una vía de señalización dTRAF2-*dTAK1-*JNK de manera dependiente del TNF-*αEgr», indicaSerras. «En cambio, el receptor Wgn favorece la supervivencia y regeneración de las células para mantener los tejidos sanos y en buen estado, mediante la vía de señalización dTRAF1-*Ask1-*p38y sin necesidad delTNF-*αEgr», añade.
«Es decir, el primer receptor necesita que el ligando se una al receptor, mientras que el segundo puede activarse sin interaccionar con ligando. Por lo tanto, cada TNFR promueve su propia señalización para lograr funciones diferentes», detalla Florenci Serras. «Así, los mecanismos de comunicación de los TNFR tienen que generar un equilibrio entre las actividades de los diferentes TNFR, las señales moleculares que ponen en marcha y su dependencia —o no— del ligando (TNF-*α)», señala.
Las células dañadas emiten señales moleculares a las sanas
Cuando una célula se está muriendo o está malograda, se comunica con las sanas para sustituir la célula no funcional por una de nueva e iniciar así la regeneración del tejido afectado. La investigación describe como las células que mueren liberan especies reactivas de oxígeno (ROS), que las células funcionales de su entorno captan para impulsar el proceso de regeneración del tejido afectado.
«En una situación patológica o de daño al tejido, los dos receptores muestran respuestas diferentes. En primer lugar, el tejido afectado produce TNF-*α Egr, que se une al Grnd a la membrana. Este se interioriza y fomenta el suicidio por muerte celular (apoptosis). Al mismo tiempo, estas células producen ROS, que se esparcen y llegan a células sanas como una señal de alarma que indica el deterioro del tejido», explica Serras. «La señal ROS activa el Wgn en células sanas directamente, sin la necesidad de Egr, y como consecuencia pone en funcionamiento la vía de señalización que promueve la supervivencia, protección y regeneración del tejido», explica Serras.
Los resultados del nuevo estudio apoyan al modelo en que las ROS provenientes del tejido dañado son capaces de activar la señalización dependiente del Wgn en células sanas del entorno para favorecer la regeneración.
Mediante un elegante sistema binario que permite manipular un gen en dominios específicos del tejido, los autores también han determinado una función esencial del TNFR Wgn —pero no del Grnd— en la activación de la quinasa p38. «En las células sanas, esta p38 se encargará de poner en marcha toda la maquinaria genética porque se repare el tejido», concluye Florenci Serras.
