Diseminación celular temprana alimenta la metástasis
- netmd
- 17 de octubre de 2017
- Oncología Médica
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Existe una visión respaldada desde hace mucho tiempo que sustenta que el aumento del comportamiento maligno durante el curso de una neoplasia se relaciona con la etapa de adquisición por las células del cáncer de variantes que predisponen a la adpoción de variantes adicionales que confieren comportamiento maligno y metastásico. Este modelo de “cascada” puede ser propio de algunos tumores, pero ha sido cuestionada en el caso del cáncer de mama. El modelo predice que un subconjunto de mutaciones en el tumor primario también se encuentran en las células metastásicas. Sin embargo, estas últimas pueden adquirir mutaciones independientes – un fenómeno conocido como progresión paralela. Por lo tanto una interrogante válida es si muestras de un tumor primario, de sangre, o metastásicas deberían ser utilizadas para el análisis molecular de guía de la terapia.
Los estudios de Hosseini y Harper destacan la importancia de las células de un tumor temprano y el establecimiento y proliferación de estas células en el sitio de la metástasis. Los experimentos de Hosseini y sus colegas realizados en ratones diseñados para expresar altos niveles de de HER2 ortóloga de rata en células epiteliales mamarias. Estos ratones son propensos al cáncer de mama y por lo tanto son usados como modelo experimental para estos casos.
Los autores observaron que el 80% de los ratones tenían metástasis de médula ósea surgida a partir de células que se diseminaron desde una lesión neoplásica temprana en el epitelio mamario tras la inducción de la expresión de HER2. Además, se encontró que Wnt4 y el activador del receptor del ligando del factor nuclear κβ (RANKL) son secretados por las células tumorales tempranas que expresan HER2 y el receptor de progesterona, lo que promueve la diseminación de células que no expresan este receptor hormonal desde la lesión tumoral. WNT4 apoya la proliferación celular, la supervivencia y la diferenciación así como la carcinogénesis; mientras que RANKL contribuye a la supervivencia de las células metastásicas.
Hosseini y colegas encontraron que aunque las células en lesiones tempranas eran propensas a la metástasis, su contraparte en tumores tardíos son mucho menos propensos a diseminanarse desde el tumor, manteniéndose in situ y proliferando. Estas células expresan robustamente HER2 y carecen del receptor de progesterona. Los autores también descubrieron que la supresión de esta proteína en tumores tardíos está mediada por una elevada expresión de HER2.
En el artículo de Hosseini y colegas el análisis de células cancerosas diseminadas que se aislaron de mujeres que habían recibido un diagnóstico de cáncer de mama (con y sin metástasis) mostró que las células diseminadas aisladas de mujeres sin metástasis no portan cambios cromosómicos encontrados en el tumor primario, como la pérdida del cromosoma 8p. En contraste, el análisis de las células aisladas de pacientes con metástasis mostró que tenían un perfil genético similar a las células del tumor primario. Este hallazgo apoya la hipótesis de que las células cancerosas que se difunden desde la lesión temprana siguen un camino independiente, o en paralelo, de su evolución genética respecto a células del tumor primario.
Utilizando un modelo de ratón similar al utilizado por Hosseini y sus colegas (en el que HER2 se expresa en los conductos mamarios), Harper y su equipo encontraron que las células HER2-positivos examinadas tempranamente durante la evolución del cáncer de mama en ratones, activan un programa diseminación dependiente de Wnt. Ambos autores concluyeron que las vías de señalización dependientes de progesterona pueden activar a HER2, lo que a su vez activa procesos que favorecen la metástasis (como el debilitamiento de la adhesión celular).
Finalmente, Hosseini, y sus colegas también encontraron que la densidad de células (el número de células por unidad de volumen, que es elevada en tumores establecidos versus las lesiones tempranas) influye en la expresión de receptores de progesterona y a la propensión de metástasis. Por lo que un análisis fenotípico de células cancerosas diseminadas y de tumores primarios de pacientes podría corroborar la relevancia de estos notables hallazgos para la diseminación metastásica en los seres humanos.
