: Estudio PALOMA-3: Comparación de la administración subcutánea e intravenosa de amivantamab, ambas en terapia combinada con lazertinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutación EGFR

Efectos de AGLP1 en pacientes con enfermedad renal diabética en cuanto al pronóstico renal

RESUMEN

Hoy en día existen múltiples familias de fármacos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, cada uno de los cuales presenta diferentes dianas terapéuticas, destacando los agonistas del receptor GLP1 (aGLP1). El objetivo principal fue estudiar el efecto de los agonistas del receptor de GLP1 en pacientes con enfermedad renal diabética en relación al pronóstico renal. Se ha realizado un estudio de cohortes histórico, en el que se compara un grupo de pacientes con enfermedad renal diabética cuyo tratamiento incluía aGLP1, con otro grupo de pacientes con la misma enfermedad de base cuyo tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 no incluía aGLP1. En los resultados, se observó que la presencia en el tratamiento de aGLP1 supone un RR de 0.057 (CI 0.008-0.394) frente al grupo de tratamiento sin aGLP1 (RR 17.55, CI 2.537-121.383) con respecto a un deterioro del filtrado glomerular (FG) superior al 20%; así como un RR de 0.285 (CI 0.126-0.645) frente al grupo de tratamiento sin aGLP1 (RR 3.51, CI 1.551-7.942) para un aumento de la albuminuria>10%. En definitiva, los agonistas del GLP1 no solo presentan beneficios en relación al control glucémico y del riesgo cardiovascular, sino también en lo referente al pronóstico renal de manera independiente.

INTRODUCCIÓN

La Enfermedad Renal Diabética (ERD) es en la actualidad la principal causa de insuficiencia renal crónica terminal o ERC avanzada, que en numerosas ocasiones acaba precisando de tratamiento renal sustitutivo, siendo una de las complicaciones microangiopáticas más severas de la DM. Se entiende como tal la afección renal en el paciente diabético, que se manifestará habitualmente por proteinuria y se acompañará en numerosas ocasiones de hipertensión arterial (HTA) y disminución progresiva de la función renal. Sin embargo, es imposible saber la verdadera incidencia y prevalencia de la ERC y la insuficiencia renal por diabetes, ya que las biopsias renales (el “gold standard” para el diagnóstico de la ERD) se realizan con poca frecuencia en pacientes con diabetes y ERC (1,2).

Un aspecto fundamental es recordar que el daño renal por diabetes se produce en el trascurso de años de evolución, y por tanto es un proceso lentamente progresivo. La ERC terminal por diabetes suele establecerse tras 20-30 años de evolución. Debe entenderse por tanto que el tratamiento tiene que ser dinámico y lo más precoz posible, adaptado a la evolución clínica del paciente, siendo uno de los pilares fundamentales del mismo el control glucémico, cuyo objetivo será reducir las complicaciones microvasculares y probablemente macrovasculares si se realiza en fases precoces de la enfermedad, y por tanto preservar la función renal. 

Hoy en día, existen múltiples familias de fármacos para el tratamiento de la DM tipo 2, cada uno de los cuales presenta diferentes dianas terapéuticas. Dentro de estas familias de fármacos, hay que destacar aquellas que actúan sobre las incretinas, que son hormonas peptídicas derivadas principalmente del tracto gastrointestinal, responsables del llamado “efecto incretina” que se define como la mejora de la cantidad de insulina secretada después de la ingesta oral de glucosa en comparación con el nivel de insulina secretada después de la infusión intravenosa de glucosa. Este fenómeno es crucial para la regulación del aumento de la glucosa posprandial, siendo responsable de hasta el 70% de la secreción de insulina en individuos sanos (3,4).

El péptido similar al glucagón-1 (GLP1) es un péptido producido a partir de proglucagón por la proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 1 (PCSK1) o tipo 3 (PCSK3) en un proceso postraduccional en células L que se localizan principalmente en el íleon terminal y el colon. La secreción de GLP1 es fuertemente estimulada por los productos digeridos de los alimentos consumidos (glucosa, aminoácidos y ácidos grasos libres), así como por los ácidos biliares secretados después de la ingesta de alimentos, a través del mecanismo relacionado con los niveles intracelulares de calcio y/o AMPc (5–7).

Dentro de este grupo farmacológico, hay que destacar a los agonistas del receptor GLP1 (aGLP1), que como habíamos comentado, se trata de una incretina intestinal que aumenta la secreción pancreática de insulina en respuesta a la ingesta, enlentece el vaciamiento gástrico y reduce el apetito. Los aGLP1 son efectivos para mejorar el control de la glucemia, siendo el riesgo de hipoglucemias mínimo (8). Además, una de sus principales ventajas es su capacidad de reducir de peso, estando aprobado (en concreto la liraglutida) como tratamiento de obesidad en pacientes no diabéticos (9).

Existen algunas diferencias entre los diferentes tipos de aGLP1 (10,11) en función de sus vidas medias. Los aGLP1 de acción corta, incluidas la exenatida y la lixisenatida, activan los receptores de GLP1 de forma intermitente, imitando la acción del GLP1 nativo; como consecuencia de ello se produce la preservación de la capacidad de ralentizar el vaciamiento gástrico e influir en el aumento de la glucosa posprandial. Los aGLP1 de acción prolongada, que incluyen liraglutida, exenatida LAR, albiglutida, dulaglutida y semaglutida, activan los receptores de GLP1 continuamente. Tienen un impacto superior en el nivel de glucosa en ayunas y en el valor de HbA1c que los agentes de acción corta, pero no conservan la capacidad de retrasar el vaciamiento gástrico, probablemente debido a la taquifilaxia resultante de la activación constante del receptor.

En relación a los efectos cardiovasculares de los aGLP1, los fármacos como la liraglutida, semaglutida y dulaglutida han demostrado presentar efectos beneficiosos, reduciendo el riesgo de evento cardiovascular (12–14).

El mecanismo de acción directa de los aGLP1 en el riñón no se ha estudiado en profundidad a día de hoy, sin embargo, el principal efecto fisiológico del aGLP1 en el riñón posiblemente sea reducir la presión intraglomerular, reduciendo la pérdida de elementos de alto peso molecular en el filtrado glomerular. Esto permitiría mayor tiempo para la absorción de dichos elementos por otros tejidos, sin tener que gastar energía para transportarlos (15). Por otro lado, reducir la presión intraglomerular tendrá un efecto antiproteinúrico en el riñón diabético y ayudará a preservar la función renal.

Sin embargo, como hemos podido observar, no existen muchos estudios que valoren los posibles beneficios renales de los aGLP1 como objetivos primarios, sino que suelen presentarse como objetivos secundarios en ensayos que valoraban el riesgo cardiovascular (RCV) de dichos fármacos. El propósito de nuestro trabajo es evaluar como objetivo principal, el impacto renal del uso de los aGLP1 en la ERD.

Miguel Ángel González Martínez 1 – Juan de Dios López-González Gila 1, Carlos Mañero Rodríguez 1, José Miguel Seguí Ripoll 2

1) Hospital Universitario Clínico San Cecilio. Av. del Conocimiento, s/n, 18016 Granada. España

2) Universidad Miguel Hernández. Avinguda de la Universitat d’Elx, s/n, 03202 Elche, Alicante. España

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http://www.revistarenal.org.ar/index.php/rndt/article/view/972/1430