El dolor y su tratamiento.

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• 4 de septiembre de 2023
• Oncología Médica
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Dr. Adrián P. Huñis

• Editor Jefe de Oncología NetMD
• Miembro Emérito de ASCO
• Miembro Emérito de ESMO
• Facultad de Medicina UBA
• ahunis@fmed.uba.ar

Temario

Historia del tratamiento del dolor

• Introducción
• El tratamiento del dolor en las civilizaciones antiguas
• Edad Media y Renacimiento
• Los avances del siglo XIX y el nacimiento de la anestesia
• Surgimiento de la aspirina
• John Bonica y la revolución del tratamiento del dolor
• Siglo XX: Premios Nobel en neurociencias relacionados con la anatomía y el funcionamiento de las vías nerviosas.

ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA DEL DOLOR

• Receptores del dolor y aferentes primarios
• Modulación del dolor
• Vías descendentes del dolor
• Dolor visceral
• Tipos anormales de dolor

Bibliografía

Historia del tratamiento del dolor

INTRODUCCIÓN

Albert Schweitzer, (Figura 1) el médico humanitario y Premio Nobel de1931, en una conferencia ante sus pares describió con elegancia la naturaleza del dolor y la obligación y el privilegio del médico de mitigarlo. “Algún día todos vamos a morir, incluso nuestros pacientes, pero nuestra mayor obligación es salvarlos del dolor. El dolor es un azote terrible para la humanidad, más que la propia muerte.”

Figura 1. Albert Schweitzer (1875-1965).

Desde los comienzos de la historia, el tema del dolor ha sido una preocupación constante y objeto de continuos esfuerzos para comprenderlo y controlarlo.

A pesar de los avances considerables en la investigación y el tratamiento del dolor, con participación de todas las disciplinas médicas, en el siglo XXI nuestro conocimiento del dolor, su diagnóstico y tratamiento es superficial en el mejor de los casos.

La International Association for the Study of Pain en 1944 definió el dolor y esta definición prevalece como la más precisa: “El dolor es una experiencia sensitiva y emocional desagradable, con daño tisular, real o potencial”.

Este capítulo se refiere al tratamiento del dolor a lo largo de la historia.

El tratamiento del dolor en las civilizaciones antiguas

Mesopotamia

Los sumerios, en el año 4000 a.C., empleaban el hulgil o planta de la alegría, como llamaban a la adormidera. Esta es la primera referencia histórica sobre el empleo del opio. En Egipto, el Papiro de Ebers (1550 a.C.), que ofrece una extensa descripción de los conocimientos médicos de esa civilización, dedica un capítulo muy detallado al empleo del opio. De la India se importaron el cannabis (hachís) y la mandrágora (Figura 2).

 Los asirios realizaban circuncisiones con una “peculiar técnica anestésica” consistente en la compresión bilateral de las arterias carótidas a nivel del cuello para producir isquemia cerebral y la aparición de un estado comatoso (pérdida de consciencia), lo cual se aprovechaba para la cirugía y el alivio del dolor.

       Figura 2. Papiro de Ebers. Museo de la Universidad de Leipzig.

Civilización greco-romana

En la Antigua Mesopotamia el dolor se consideraba un castigo de los dioses y los romanos incorporaron ese concepto, llamando al dolor con el término de poena, que en latín significa castigo. Hipócrates, con su característica visión racional basada sobre una aguda observación, rechazó el concepto místico que rodeaba al dolor y lo consideró la manifestación de condiciones que alteraban el equilibrio natural del organismo. Fue Hipócrates quién denominó a la neuralgia del trigémino como “enfermedad del suicidio” y el término había sido correctamente aplicado ya que es quizás el dolor más intenso que sufre el ser humano, que puede llevarlo al suicidio cuando recidiva con excesiva frecuencia. El padre de la medicina occidental describió asimismo el uso de la corteza del sauce blanco, precursor del ácido acetilsalicílico y lo recomendaba para aliviar los dolores del parto.

Hay dos hitos importantes en la historia del dolor y su tratamiento. Uno de ellos está dado por las observaciones de Cornelius Celso (25 a.C.- 40 d.C.), sobre los signos de la inflamación: tumefacción, calor, rubor y dolor. El otro hito es el tratamiento del dolor mediante la acupuntura en la medicina China. Ambos conceptos han perdurado hasta la fecha.

El médico y botánico griego Dioscórides (40-90 d.C.) se encontraba al servicio de las legiones romanas que por entonces comandaba el emperador Nerón. Esto le permitió recorrer territorios variados de Europa y llegó a recopilar más de 1000 especies de plantas, muchas de ellas de aplicación medicinal. Volcó esta experiencia en una obra de medicina llamada De Materia Médica, totalmente exenta de connotaciones esotéricas y religiosas, lo que valió que se la considerara como el primer tratado de farmacología. Allí describe al opio como el más poderoso de todos los analgésicos, concepto que sería reafirmado por el gran médico árabe Avicena (987-1038), en su Canon de Medicina, obra que estuvo vigente en Europa hasta el siglo XVII.

Galeno (130-200 d.C.), nacido en Pergamum, capital de Asia Menor, empezó a estudiar medicina a los 16 años. Su contribución al entendimiento del dolor y su descripción del sistema nervioso, relacionándolo directamente con el cerebro, fue extremadamente avanzada para su época. Sugirió que la sensación de dolor era reconocida por el cerebro que se comunicaba con todos los órganos a través de los nervios. La sección de los mismos destruía la actividad motora, las sensaciones tácticas y el dolor en el órgano afectado. Se trataba de una hipótesis revolucionaria en la historia de la medicina. Pero el atributo racional, exento de connotaciones místicas con el que Galeno enfocó la medicina le valió el rechazo de la Iglesia, que lo ignoró durante siglos.

En la América precolombina, las civilizaciones Inca y Maya utilizaron la coca para calmar el dolor.

China

En la antigua China se consideraba al dolor como un desequilibrio entre el ying y el yang. La base de la medicina china se afianzó durante el reinado del emperador Shen Nung (2800 a.C.), quien se había convertido en autoridad médica por su conocimiento sobre plantas medicinales. El médico Huang Ti (2.600 a.C.), lograba analgesia y anestesia de dos maneras: dando hachís a sus pacientes y con la“acupuntura”, identificando 335 puntos, distribuidos en 12 meridianos que atravesaban el cuerpo. Sin duda la acupuntura fue el mayor logro de la medicina china, que sin embargo cayó en desuso a partir del siglo XVI en que fue parcialmente reemplazada por la medicina occidental. La acupuntura fue reivindicada durante la revolución comunista, especialmente para el tratamiento del dolor y actualmente se la emplea en todo el mundo.

Edad Media y Renacimiento

En la Universidad de Bolonia, el fraile dominico Teodorico (1205-1298) se destacó por su habilidad quirúrgica y médica. Usó esponjas empapadas con mandrágora y opio, ya que los vapores que desprendían ocasionaban profundo sopor. En el Renacimiento, el avance de la imprenta permitió crear textos para la divulgación de la medicina a través de las recién creadas universidades europeas. Esto constituyó un cambio radical en la concepción del mundo y de la humanidad.

El genial Leonardo da Vinci hizo una descripción anatómica de los nervios en el cuerpo humano y los relacionó directamente con el dolor, confirmando así la teoría galénica sobre el cerebro como motor central del dolor. Consideró al tercer ventrículo como la estructura receptora de las sensaciones y a la médula como conductora de estímulos.

Los avances del siglo XIX y el nacimiento de la anestesia

En los albores del siglo XIX, Friedrich Serturner, que se desempeñaba como ayudante de un boticario, aisló del opio un nuevo compuesto: la morfina, que hasta la actualidad sigue siendo el analgésico más potente. La morfina fue pronto comercializada por el laboratorio Merck en 1827, que por entonces era un pequeño local en un suburbio de Frankfurt.

En 1904, Alfred Einhorn en la búsqueda de un agente menos tóxico que la morfina aisló la procaína. Por entonces, la medicina estaba enfocada hacia la prevención del dolor durante los procedimientos quirúrgicos y surgió el concepto de anestesia.

En 1842, el farmacéutico y médico cirujano Crawford Williamson Long, fue el primero en utilizar el éter como anestésico general para extirpar un tumor del cuello de su paciente. Cometió el error de no publicar su experiencia y cuatro años después, el odontólogo William T.G. Morton, tomando como propia la idea de Long, practicó con éxito una cirugía dental con esta anestesia ante un grupo de colegas en el Massachusetts General Hospital de Boston. El episodio tuvo gran trascendencia, a tal punto que ese día 30 de marzo de 1846, se considera desde entonces el día del médico en los Estados Unidos (Figura 3).

Figura 3. Robert Hinckley. Día del éter.

En 1874 James Simpson utilizó en Inglaterra el cloroformo como sustituto del éter en obstetricia, pero sufrió la persecución de la iglesia calvinista que sostenía que la mujer debía tener el parto con dolor. Esta resistencia cedió totalmente cuando la propia Reina Victoria se sometió a uno de sus partos con la administración de cloroformo (“anestesia a la reina”). Sin embargo, el cloroformo fue cayendo lentamente en desuso por su toxicidad hepática.

Surgimiento de la aspirina

Este fármaco merece un párrafo especial en la historia del tratamiento del dolor por varios motivos:

• ha sido y continúa siendo el analgésico más empleado para el tratamiento del dolor;
• posee acción antiinflamatoria y antiagregante plaquetaria y en este aspecto adquirió gran auge en la prevención de la enfermedad coronaria;
• es la antecesora de los antiinflamatorios no esteroides y de los inhibidores de la ciclooxigenasa-2.

Como ya se mencionara, Hipócrates utilizaba para calmar el dolor extractos de la corteza del sauce blanco que contiene salicilina. Sucesivos procesos de purificación de este compuesto los transformaron en ácido salicílico, pero tenía el grave inconveniente de ser un fuerte irritante de la mucosa gástrica. En 1853 Charles Gerhardt produjo finalmente el ácido acetilsalicílico, aunque fue recién en 1899 cuando el químico alemán Felix Hoffman, administró la aspirina a su padre logrando una mejoría notable de su artritis. Un conocido laboratorio local comenzó a producir la aspirina en escala masiva y fue uno de los productos que más rédito económico le produjo. La fórmula era tan codiciada que una de las cláusulas del Pacto de Versailles obligaba a la derrotada Alemania a entregar los datos del proceso de fabricación de la aspirina (Figura 4).

Figura 4. Primer envase de aspirina.

John Bonica y la revolución del tratamiento del dolor

John Bonica nació en 1917 en territorio italiano, más precisamente en Filicudi, isla perteneciente al archipiélago de las Eolias, al noreste de Sicilia. Su familia emigró a los Estados Unidos cuando John tenía 10 años. Pocos años después falleció su padre y tuvo que colaborar al sostén de la familia realizando diversas actividades, entre ellas la de lustrabotas, diarero y vendedor de frutas.

Finalizados los estudios secundarios, se dedicó al deporte profesional para financiar los costos de la facultad de medicina de Nueva York, donde se graduó en 1942. Una vez terminada su residencia en el Hospital Saint Vincent, se incorporó al ejército que lo destinó a Fort Lewis en Washington. Allí se dedicó a atender a los heridos de la Segunda Guerra Mundial y quedó muy impresionado con los sufrimientos que padecían. Esta experiencia lo decidió a dedicarse al estudio y el tratamiento del dolor. Durante 3 años desarrolló técnicas de bloqueos regionales y a los 27 años ya era jefe de anestesiología en el Madigan Hospital. 

Después que su esposa Emma casi fallece por la anestesia con éter durante el nacimiento de su primer hijo, Bonica se dedicó a la anestesia regional para el dolor obstétrico. Cuando nació la segunda hija, Emma Bonica fue la primera mujer que recibió una analgesia epidural continua.

Bonica fue el fundador y el primer director del Multidisciplinary Pain Center en la Universidad de Washington en Seattle. Sus dos volúmenes, “El Tratamiento del Dolor”, se publicaron en 1953. Se trata de una obra fundacional, cuya última edición salió en 1990 y está vigente en 6 idiomas como tratado de consulta para estudiantes y médicos.

Bonica, a partir de 1960, difundió el criterio multidisciplinario y en las décadas siguientes aparecieron numerosas publicaciones que contribuyeron al desarrollo de la medicina del dolor.

Comenzaron a surgir organizaciones dedicadas a la investigación, recomendaciones y subsidios para estudios sobre el dolor. En 1974, en gran parte debido a los resultados de los esfuerzos de Bonica, nació la International Association for the Study of Pain y en 1983 se fundó la American Academy of Pain Medicine.

SIGLO XX: PREMIOS NOBEL EN NEUROCIENCIAS RELACIONADOS CON LA ANATOMÍA Y EL FUNCIONAMIENTO DE LAS VÍAS NERVIOSAS

Sin duda alguna, la historia de las neurociencias se inicia con el italiano Camilo Golgi y el español Santiago Ramón y Cajal, quienes descubrieron la morfología y los procesos conectivos de las células nerviosas (Figura 5).

Figura 5. Santiago Ramón y Cajal (1852-1934) y Camillo Golgi (1843-1926)

La Tabla 1 muestra los investigadores que se hicieron acreedores al Premio Nobel por sus descubrimientos en las funciones y transmisiones del sistema nervioso.

Tabla 1. Investigadores en neurociencias posteriores a Ramón y Cajal y Golgi.

Anatomía y fisiología del dolor

Receptores del dolor y aferentes primarios

Los nociceptores son receptores situados en las terminaciones nerviosas de los axones aferentes y están ubicados en la piel y demás tejidos del organismo. Se activan específicamente ante estímulos dolorosos, térmicos, mecánicos o químicos que pueden llegar a producir daño tisular. Estos estímulos son traducidos por los receptores específicos en señales eléctricas que se desplazan desde la periferia hasta el sistema nervioso central a lo largo de axones sensitivos.

Hay dos tipos de nociceptores:

• mecanoreceptores de umbral alto que responden a deformaciones mecánicas;
• nociceptores polimodales que responden a una variedad de daño tisular mediado por moléculas proinflamatorias, tales como iones de hidrógeno (protones), 5-hidoxitriptamina (5-HT), citoquinas, bradikinina, prostaglandinas y leucotrienes.

Las prostaglandinas y la bradiquinina, sensibilizan a los nociceptores con estímulos de baja intensidad. La histamina y la 5-HT generan dolor cuando son aplicadas directamente a las terminales nerviosas.

Los protones y la 5-HT actúan directamente sobre los canales iónicos de la membrana celular, pero las restantes moléculas proinflamatorias se unen a los receptores de membrana y activan a un segundo mensajero a través de las proteínas G.

Existen dos tipos principales de fibras: Ad y las C cuyas características funcionales difieren entre sí y se detallan en la Tabla 2.

Tabla 2. Diferencias entre las fibras sensitivas

Elaborado sobre el contenido del artículo de Steeds CE.

Estos nervios aferentes primarios tienen los cuerpos celulares (neuronas de primer orden) en los ganglios de la raíz dorsal o trigeminal y terminan en el asta dorsal de la médula. Si bien todas las fibras ingresan en el asta dorsal lo hacen en distintas áreas. La mayoría ingresa para formar el haz ventrolateral de la raíz dorsal (Figura 6). Se desplazan a través de las fibras Ab que responden a estímulos no dolorosos, como vibraciones y sensaciones táctiles. Se destaca que un 30% de las fibras C ingresan a través de la raíz ventral.

Una vez que ingresaron a la médula espinal las raíces nerviosas se bifurcan en ramas ascendentes y descendentes, que pueden ingresar al asta dorsal uno o dos segmentos por arriba o por debajo del segmento original (Figura 6).

Figura 6. Vías sensitivas. Las vías nociceptivas rápidas están en rojo y las lentas en verde. Las vías inhibidoras descendentes están en azul. Elaborado sobre el contenido del artículo de Steeds C.

Modulación del dolor

El asta dorsal de la médula es el sitio donde se efectúa la sinapsis entre las fibras aferentes primarias y las neuronas de segundo orden. Es el sitio donde se producen las interacciones complejas entre los fenómenos excitatorios y los inhibidores.

El asta dorsal se divide en láminas que están muy conectadas entre sí. La lámina II también se conoce como la sustancia gelatinosa. Las fibras C terminan en la lámina II y las fibras Ad lo hacen en las láminas I y V. Las fibras Ab (sensación táctil y vibraciones), ingresan directamente a la médula a través del asta dorsal y sin hacer sinapsis forman las columnas dorsales en la médula que dan ramas colaterales al asta dorsal, que termina en varias láminas (III-V).

Existen tres tipos de neuronas de segundo orden:

• neuronas nociceptivas específicas: responden selectivamente a estímulos dolorosos de umbral alto y se encuentran en las láminas I y III;
• neuronas de rango dinámico amplio: responden a una gama de estímulos sensoriales y se encuentran en las láminas V y VI;
• neuronas de umbral bajo: sólo responden a estímulos inocuos, como el táctil;

A nivel de la médula espinal el pasaje de la información del dolor desde la periferia a las zonas centrales del encéfalo está controlado por varios mecanismos que se describen en la Figura 7.

Figura 7.Neurotransmisores y sus mecanismos de acción. 5-HT: 5-hidroxitriptamina; SNC: sistema nervioso central; NMDA: N-metil-D-aspartato. Elaborado sobre el contenido del artículo de Steeds C.

El cerebro es el territorio principal del procesamiento somatosensorial. Los axones que se desplazan por la parte lateral y medial de los cordones espinotalámicos, terminan en los núcleos lateral y medial, respectivamente y desde allí, las neuronas se proyectan hacia las cortezas somatosensoriales primaria y secundaria, la ínsula, la corteza cingulada anterior y la corteza prefrontal. Estas zonas desempeñan diversas funciones en la percepción del dolor y también interactúan con otras áreas del cerebro, como son el cerebelo y los ganglios basales. Hasta hace poco estas dos últimas zonas se consideraban relacionadas exclusivamente con funciones motoras.

Vías descendentes del dolor

Estas vías participan en la modulación del dolor; sus principales neurotransmisores son la 5-HT y la noradrenalina. En el tronco encefálico existen dos zonas importantes involucradas en la reducción del dolor: la sustancia gris periacueductal y los núcleos del rafe magnus.

Sustancia gris periacueductal

La sustancia gris periacueductal es la porción de materia gris localizada alrededor del acueducto del cerebro. Es activada por endorfinas y opioides y produce efectos analgésicos. La sustancia gris periacueductal recibe estímulos del tálamo, el hipotálamo, la corteza y el cordón espinotalámico. Sus neuronas excitan las correspondientes de los núcleos del rafe magnus que a su vez envían impulsos en dirección descendente hacia la médula espinal para bloquear la transmisión del dolor en las neuronas de las astas posteriores.

Núcleos del rafe magnus

Es la denominación que se le otorga a los agregados celulares (de neuronas) que conforman la columna medial del tallo encefálico (Figura 8). La serotonina es el principal neurotransmisor de las neuronas de estos centros y sus axones hacen sinapsis con las neuronas situadas en la lámina II del asta dorsal de la médula. La estimulación de este núcleo produce una importante analgesia. Se considera que la serotonina liberada por estos núcleos activa interneuronas inhibidoras con mayor poder aún que la noradrenalina y por lo tanto bloquea la transmisión del dolor.

Las neuronas del tronco encefálico pueden controlar la transmisión nociceptiva mediante:

• acción directa sobre las neuronas del asta dorsal de la médula;
• inhibición de las neuronas excitatorias del asta dorsal;
• estimulación de las neuronas inhibidoras.

Figura 8. Ubicación de los núcleos del rafe magnus en el tronco enfefálico.

DOLOR VISCERAL

A diferencia del dolor somático, el dolor visceral es de localización, imprecisa o difusa debido a la baja densidad de nociceptores viscerales, menor número de fibras aferentes con escasa representación en la corteza cerebral. A semejanza del dolor somático, las fibras que transmiten el dolor visceral, comparten los mismos cordones en la médula espinal.

El dolor visceral se caracteriza por:

• ser de tipo cólico;
• se acompaña de manifestaciones gastrointestinales y del sistema nervioso autónomo;
• se produce por distensión, inflamación o isquemia.

Tipos anormales de dolor

En algunas ocasiones la señal del dolor puede estar alterada, como ocurre en el dolor neuropático causado por una alteración motora, sensitiva o autónoma. El paciente manifiesta dolor espontáneo en ausencia de estímulo periférico desencadenante.

El dolor neuropático tiene algunas características, como la alodinia que es una sensación dolorosa ante un estímulo inocuo y la hiperalgesia o dolor de intensidad exagerada con respecto al estímulo.

El dolor neuropático puede ser el resultado del daño en el sistema nervioso central o periférico y en la práctica los síntomas y signos pueden ser los mismos, independientemente de la zona dañada.

Cuando se corta o se daña una fibra Ad o C, ésta trata de repararse por sí misma, pero en lugar de restaurarse en la forma original se origina una protuberancia o neuroma alrededor del axón dañado. El neuroma puede generar actividad eléctrica espontánea debido a la distribución y propiedades alteradas de los canales iónicos. También puede haber generación de impulsos ectópicos a nivel de los ganglios de las raíces dorsales.

Estos nociceptores periféricos se caracterizan por poseer bajo umbral de descarga, aumentar su respuesta ante el estímulo doloroso y generar respuesta ante estímulos no dolorosos (alodinia).

Participación del sistema nervioso simpático

El sistema nervioso simpático puede participar en algunas situaciones dolorosas, como el síndrome de dolor regional complejo y es responsable de la causa y del mantenimiento del dolor. La lesión de una extremidad del cuerpo puede producir un procesamiento anormal de la información en la médula, que a su vez produce una descarga simpática alterada en la extremidad lesionada. El resultado es el dolor neuropático que a menudo es resistente al tratamiento y se producen los siguientes cambios:

• regulación anormal de la vasculatura;
• edema anormal, pérdida de la coloración de la piel;
• alteraciones en la sudoración;
• cambios de temperatura;
• alteraciones tróficas;
• reducción de la actividad motora en el miembro afectado.

Sensibilización central

Después de una lesión nerviosa se producen cambios en el asta dorsal de la médula, como reducción de la inhibición local de los neurotransmisores GABA y de la glicina y también se produce la muerte de neuronas inhibidoras. Paralelamente, hay un fortalecimiento de las conexiones sinápticas excitatorias. Los axones aferentes desarrollan actividad ectópica y aumenta la descarga a las neuronas del tracto espinotalámico. Este proceso involucra cambios mediados por el NMDA, las neuroquininas y el óxido nítrico. El resultado es el descenso del umbral para las señales del dolor.

Además se produce un reordenamiento en la estructura del asta dorsal como respuesta a la lesión. Se degeneran las terminaciones de las fibras C en la sustancia gelatinosa (lámina II) y las fibras Ab (sensibilidad táctil), que habitualmente están localizadas en las láminas III y IV, se desplazan o invaden la lámina II. Esto explicaría el fenómeno de alodinia.

También se producen cambios a nivel supraespinal. Después de la lesión, hay una redistribución geográfica y reorganización en las cortezas somatosensorial y motora. Como consecuencia de la amputación se inhiben las neuronas sensitivas y el territorio es invadido por las neuronas vecinas que representan a un sitio anatómico diferente. Esto explicaría el fenómeno del miembro fantasma.

Bibliografía

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Sandstrom H, Medrum ML, Marcia L. The History of Pain Archive Project: A Work in Progress. The Watermark Fall 1997,20 (4).

U.S. National Library of Medicine. Greek Medicine, www.nlm.nih.gov

Cortés J, Franco A. Historia de la analgesia. En: López Guerrero, ed. El dolor. Un enfoque multidisciplinar. Editor. Universidad de Santiago de Compostela, 1996. 139-56.

Perez-Cajaraville J,Abejón D, Ortíz JR, et al. El dolor y su tratamiento a través de la historia. Revista Sociedad Española del Dolor 2005;12:373-384.

Bonica J. Hisotry of pain concepts and therapies. En: Bonica J, ed. The Management of Pain, 2^nd ed. Malvem:Lea & Febiger;1990:2-17.

Nobel Prize-Neuroscience. http://faculty.washington.edu/chudler/nobel.html

Vandam LD, Fonk BR. The Hisotry of Anestesiology. Volume 28, Pain: Perspectives & Trends. Park ridge, IL: Wood Library Museum of Anesthesiology;1998.

Steeds CE. The Anatomy and Physiology of Pain. Surgery 2009;27:507-511.

Ullrich PM, Jensen MP, Loeser JD, Cardenas DD. Pain intensity, pain interference and characteristics of spinal cord injury. Spinal Cord 2008; 46:451-455.

Nakipoglu-Yüzer GF, Atçı N, Ozgirgin N. Neuropathic pain in spinal cord injury. Pain physician 2013;16:259-264.

Magrinelli F, Zanette G, Tamburin S. Neuropathic pain: diagnosis and treatment. Pract Neurol. 2013 Apr 16.

EL DOLOR Y SU TRATAMIENTO Dr. Adrián P. Huñis Editor Jefe de Oncología NetMD Miembro Emérito de ASCO Miembro Emérito de ESMO Facultad de Medicina UBA ahunis@fmed.uba.ar   Temario Historia del tratamiento del dolor Introducción El tratamiento del dolor en las civilizaciones antiguas Edad Media y Renacimiento Los avances del siglo XIX y el nacimiento de la anestesia Surgimiento de la aspirina John Bonica y la revolución del tratamiento del dolor Siglo XX: Premios Nobel en neurociencias relacionados con la anatomía y el funcionamiento de las vías nerviosas.   ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA DEL DOLOR Receptores del dolor y aferentes primarios Modulación del dolor Vías descendentes del dolor Dolor visceral Tipos anormales de dolor Bibliografía Historia del tratamiento del dolor INTRODUCCIÓN Albert Schweitzer, (Figura 1) el médico humanitario y Premio Nobel de1931, en una conferencia ante sus pares describió con elegancia la naturaleza del dolor y la obligación y el privilegio del médico de mitigarlo. “Algún día todos vamos a morir, incluso nuestros pacientes, pero nuestra mayor obligación es salvarlos del dolor. El dolor es un azote terrible para la humanidad, más que la propia muerte.” Figura 1. Albert Schweitzer (1875-1965). Desde los comienzos de la historia, el tema del dolor ha sido una preocupación constante y objeto de continuos esfuerzos para comprenderlo y controlarlo. A pesar de los avances considerables en la investigación y el tratamiento del dolor, con participación de todas las disciplinas médicas, en el siglo XXI nuestro conocimiento del dolor, su diagnóstico y tratamiento es superficial en el mejor de los casos. La International Association for the Study of Pain en 1944 definió el dolor y esta definición prevalece como la más precisa: “El dolor es una experiencia sensitiva y emocional desagradable, con daño tisular, real o potencial”. Este capítulo se refiere al tratamiento del dolor a lo largo de la historia. El tratamiento del dolor en las civilizaciones antiguas Mesopotamia Los sumerios, en el año 4000 a.C., empleaban el hulgil o planta de la alegría, como llamaban a la adormidera. Esta es la primera referencia histórica sobre el empleo del opio. En Egipto, el Papiro de Ebers (1550 a.C.), que ofrece una extensa descripción de los conocimientos médicos de esa civilización, dedica un capítulo muy detallado al empleo del opio. De la India se importaron el cannabis (hachís) y la mandrágora (Figura 2). Los asirios realizaban circuncisiones con una “peculiar técnica anestésica” consistente en la compresión bilateral de las arterias carótidas a nivel del cuello para producir isquemia cerebral y la aparición de un estado comatoso (pérdida de consciencia), lo cual se aprovechaba para la cirugía y el alivio del dolor. Figura 2. Papiro de Ebers. Museo de la Universidad de Leipzig. Civilización greco-romana En la Antigua Mesopotamia el dolor se consideraba un castigo de los dioses y los romanos incorporaron ese concepto, llamando al dolor con el término de poena, que en latín significa castigo. Hipócrates, con su característica visión racional basada sobre una aguda observación, rechazó el concepto místico que rodeaba al dolor y lo consideró la manifestación de condiciones que alteraban el equilibrio natural del organismo. Fue Hipócrates quién denominó a la neuralgia del trigémino como “enfermedad del suicidio” y el término había sido correctamente aplicado ya que es quizás el dolor más intenso que sufre el ser humano, que puede llevarlo al suicidio cuando recidiva con excesiva frecuencia. El padre de la medicina occidental describió asimismo el uso de la corteza del sauce blanco, precursor del ácido acetilsalicílico y lo recomendaba para aliviar los dolores del parto. Hay dos hitos importantes en la historia del dolor y su tratamiento. Uno de ellos está dado por las observaciones de Cornelius Celso (25 a.C.- 40 d.C.), sobre los signos de la inflamación: tumefacción, calor, rubor y dolor. El otro hito es el tratamiento del dolor mediante la acupuntura en la medicina China. Ambos conceptos han perdurado hasta la fecha. El médico y botánico griego Dioscórides (40-90 d.C.) se encontraba al servicio de las legiones romanas que por entonces comandaba el emperador Nerón. Esto le permitió recorrer territorios variados de Europa y llegó a recopilar más de 1000 especies de plantas, muchas de ellas de aplicación medicinal. Volcó esta experiencia en una obra de medicina llamada De Materia Médica, totalmente exenta de connotaciones esotéricas y religiosas, lo que valió que se la considerara como el primer tratado de farmacología. Allí describe al opio como el más poderoso de todos los analgésicos, concepto que sería reafirmado por el gran médico árabe Avicena (987-1038), en su Canon de Medicina, obra que estuvo vigente en Europa hasta el siglo XVII. Galeno (130-200 d.C.), nacido en Pergamum, capital de Asia Menor, empezó a estudiar medicina a los 16 años. Su contribución al entendimiento del dolor y su descripción del sistema nervioso, relacionándolo directamente con el cerebro, fue extremadamente avanzada para su época. Sugirió que la sensación de dolor era reconocida por el cerebro que se comunicaba con todos los órganos a través de los nervios. La sección de los mismos destruía la actividad motora, las sensaciones tácticas y el dolor en el órgano afectado. Se trataba de una hipótesis revolucionaria en la historia de la medicina. Pero el atributo racional, exento de connotaciones místicas con el que Galeno enfocó la medicina le valió el rechazo de la Iglesia, que lo ignoró durante siglos. En la América precolombina, las civilizaciones Inca y Maya utilizaron la coca para calmar el dolor.   China En la antigua China se consideraba al dolor como un desequilibrio entre el ying y el yang. La base de la medicina china se afianzó durante el reinado del emperador Shen Nung (2800 a.C.), quien se había convertido en autoridad médica por su conocimiento sobre plantas medicinales. El médico Huang Ti (2.600 a.C.), lograba analgesia y anestesia de dos maneras: dando hachís a sus pacientes y con la“acupuntura”, identificando 335 puntos, distribuidos en 12 meridianos que atravesaban el cuerpo. Sin duda la acupuntura fue el mayor logro de la medicina china, que sin embargo cayó en desuso a partir del siglo XVI en que fue parcialmente reemplazada por la medicina occidental. La acupuntura fue reivindicada durante la revolución comunista, especialmente para el tratamiento del dolor y actualmente se la emplea en todo el mundo. Edad Media y Renacimiento En la Universidad de Bolonia, el fraile dominico Teodorico (1205-1298) se destacó por su habilidad quirúrgica y médica. Usó esponjas empapadas con mandrágora y opio, ya que los vapores que desprendían ocasionaban profundo sopor. En el Renacimiento, el avance de la imprenta permitió crear textos para la divulgación de la medicina a través de las recién creadas universidades europeas. Esto constituyó un cambio radical en la concepción del mundo y de la humanidad. El genial Leonardo da Vinci hizo una descripción anatómica de los nervios en el cuerpo humano y los relacionó directamente con el dolor, confirmando así la teoría galénica sobre el cerebro como motor central del dolor. Consideró al tercer ventrículo como la estructura receptora de las sensaciones y a la médula como conductora de estímulos. Los avances del siglo XIX y el nacimiento de la anestesia En los albores del siglo XIX, Friedrich Serturner, que se desempeñaba como ayudante de un boticario, aisló del opio un nuevo compuesto: la morfina, que hasta la actualidad sigue siendo el analgésico más potente. La morfina fue pronto comercializada por el laboratorio Merck en 1827, que por entonces era un pequeño local en un suburbio de Frankfurt. En 1904, Alfred Einhorn en la búsqueda de un agente menos tóxico que la morfina aisló la procaína. Por entonces, la medicina estaba enfocada hacia la prevención del dolor durante los procedimientos quirúrgicos y surgió el concepto de anestesia. En 1842, el farmacéutico y médico cirujano Crawford Williamson Long, fue el primero en utilizar el éter como anestésico general para extirpar un tumor del cuello de su paciente. Cometió el error de no publicar su experiencia y cuatro años después, el odontólogo William T.G. Morton, tomando como propia la idea de Long, practicó con éxito una cirugía dental con esta anestesia ante un grupo de colegas en el Massachusetts General Hospital de Boston. El episodio tuvo gran trascendencia, a tal punto que ese día 30 de marzo de 1846, se considera desde entonces el día del médico en los Estados Unidos (Figura 3). Figura 3. Robert Hinckley. Día del éter. En 1874 James Simpson utilizó en Inglaterra el cloroformo como sustituto del éter en obstetricia, pero sufrió la persecución de la iglesia calvinista que sostenía que la mujer debía tener el parto con dolor. Esta resistencia cedió totalmente cuando la propia Reina Victoria se sometió a uno de sus partos con la administración de cloroformo (“anestesia a la reina”). Sin embargo, el cloroformo fue cayendo lentamente en desuso por su toxicidad hepática. Surgimiento de la aspirina Este fármaco merece un párrafo especial en la historia del tratamiento del dolor por varios motivos: ha sido y continúa siendo el analgésico más empleado para el tratamiento del dolor; posee acción antiinflamatoria y antiagregante plaquetaria y en este aspecto adquirió gran auge en la prevención de la enfermedad coronaria; es la antecesora de los antiinflamatorios no esteroides y de los inhibidores de la ciclooxigenasa-2. Como ya se mencionara, Hipócrates utilizaba para calmar el dolor extractos de la corteza del sauce blanco que contiene salicilina. Sucesivos procesos de purificación de este compuesto los transformaron en ácido salicílico, pero tenía el grave inconveniente de ser un fuerte irritante de la mucosa gástrica. En 1853 Charles Gerhardt produjo finalmente el ácido acetilsalicílico, aunque fue recién en 1899 cuando el químico alemán Felix Hoffman, administró la aspirina a su padre logrando una mejoría notable de su artritis. Un conocido laboratorio local comenzó a producir la aspirina en escala masiva y fue uno de los productos que más rédito económico le produjo. La fórmula era tan codiciada que una de las cláusulas del Pacto de Versailles obligaba a la derrotada Alemania a entregar los datos del proceso de fabricación de la aspirina (Figura 4). Figura 4. Primer envase de aspirina. John Bonica y la revolución del tratamiento del dolor John Bonica nació en 1917 en territorio italiano, más precisamente en Filicudi, isla perteneciente al archipiélago de las Eolias, al noreste de Sicilia. Su familia emigró a los Estados Unidos cuando John tenía 10 años. Pocos años después falleció su padre y tuvo que colaborar al sostén de la familia realizando diversas actividades, entre ellas la de lustrabotas, diarero y vendedor de frutas. Finalizados los estudios secundarios, se dedicó al deporte profesional para financiar los costos de la facultad de medicina de Nueva York, donde se graduó en 1942. Una vez terminada su residencia en el Hospital Saint Vincent, se incorporó al ejército que lo destinó a Fort Lewis en Washington. Allí se dedicó a atender a los heridos de la Segunda Guerra Mundial y quedó muy impresionado con los sufrimientos que padecían. Esta experiencia lo decidió a dedicarse al estudio y el tratamiento del dolor. Durante 3 años desarrolló técnicas de bloqueos regionales y a los 27 años ya era jefe de anestesiología en el Madigan Hospital.  Después que su esposa Emma casi fallece por la anestesia con éter durante el nacimiento de su primer hijo, Bonica se dedicó a la anestesia regional para el dolor obstétrico. Cuando nació la segunda hija, Emma Bonica fue la primera mujer que recibió una analgesia epidural continua. Bonica fue el fundador y el primer director del Multidisciplinary Pain Center en la Universidad de Washington en Seattle. Sus dos volúmenes, “El Tratamiento del Dolor”, se publicaron en 1953. Se trata de una obra fundacional, cuya última edición salió en 1990 y está vigente en 6 idiomas como tratado de consulta para estudiantes y médicos. Bonica, a partir de 1960, difundió el criterio multidisciplinario y en las décadas siguientes aparecieron numerosas publicaciones que contribuyeron al desarrollo de la medicina del dolor. Comenzaron a surgir organizaciones dedicadas a la investigación, recomendaciones y subsidios para estudios sobre el dolor. En 1974, en gran parte debido a los resultados de los esfuerzos de Bonica, nació la International Association for the Study of Pain y en 1983 se fundó la American Academy of Pain Medicine. SIGLO XX: PREMIOS NOBEL EN NEUROCIENCIAS RELACIONADOS CON LA ANATOMÍA Y EL FUNCIONAMIENTO DE LAS VÍAS NERVIOSAS Sin duda alguna, la historia de las neurociencias se inicia con el italiano Camilo Golgi y el español Santiago Ramón y Cajal, quienes descubrieron la morfología y los procesos conectivos de las células nerviosas (Figura 5). Figura 5. Santiago Ramón y Cajal (1852-1934) y Camillo Golgi (1843-1926) La Tabla 1 muestra los investigadores que se hicieron acreedores al Premio Nobel por sus descubrimientos en las funciones y transmisiones del sistema nervioso. Tabla 1. Investigadores en neurociencias posteriores a Ramón y Cajal y Golgi. Nombre Fecha del Premio Nobel País de investigación Área de investigación Edgar D. Adrian 1932 Reino Unido Transmisión de los mensajes por las neuronas Sir Charles Scott Sherrington 1932 Reino Unido Transmisión de los mensajes por las neuronas Sir Henry Hallett Dale 1936 Reino Unido Transmisión química de los impulsos nerviosos Otto Loewi 1936 Alemania Transmisión química de los impulsos nerviosos Joseph Erlanger 1944 Estados Unidos Diferenciación de las funciones de las fibras nerviosas Herbert Spencer Gasser 1944 Estados Unidos Diferenciación de las funciones de las fibras nerviosas Sir Bernard Katz 1970 Reino Unido Liberación de neurotransmisores en las sinapsis Arvid Carlsson 2000 Suecia Transducción de señales y dopamina Paul Greengard 2000 Estados Unidos Transducción de señales Eric Kandel 2000 Estados Unidos Transducción de señales Anatomía y fisiología del dolor   Receptores del dolor y aferentes primarios Los nociceptores son receptores situados en las terminaciones nerviosas de los axones aferentes y están ubicados en la piel y demás tejidos del organismo. Se activan específicamente ante estímulos dolorosos, térmicos, mecánicos o químicos que pueden llegar a producir daño tisular. Estos estímulos son traducidos por los receptores específicos en señales eléctricas que se desplazan desde la periferia hasta el sistema nervioso central a lo largo de axones sensitivos. Hay dos tipos de nociceptores: mecanoreceptores de umbral alto que responden a deformaciones mecánicas; nociceptores polimodales que responden a una variedad de daño tisular mediado por moléculas proinflamatorias, tales como iones de hidrógeno (protones), 5-hidoxitriptamina (5-HT), citoquinas, bradikinina, prostaglandinas y leucotrienes. Las prostaglandinas y la bradiquinina, sensibilizan a los nociceptores con estímulos de baja intensidad. La histamina y la 5-HT generan dolor cuando son aplicadas directamente a las terminales nerviosas. Los protones y la 5-HT actúan directamente sobre los canales iónicos de la membrana celular, pero las restantes moléculas proinflamatorias se unen a los receptores de membrana y activan a un segundo mensajero a través de las proteínas G. Existen dos tipos principales de fibras: Ad y las C cuyas características funcionales difieren entre sí y se detallan en la Tabla 2. Tabla 2. Diferencias entre las fibras sensitivas Característica A d C Mielina Con mielina Sin mielina Velocidad de conducción 5-15 mseg 0,5-2 mseg Distribución Piel, músculos, articulaciones Global Sensación dolorosa Rápida, punzante, bien localizada Lenta, difusa, apagada, amortiguada Ubicación de la sinapsis en el asta dorsal de la médula Láminas I y V Lámina II (sustancia gelatinosa) Elaborado sobre el contenido del artículo de Steeds CE. Estos nervios aferentes primarios tienen los cuerpos celulares (neuronas de primer orden) en los ganglios de la raíz dorsal o trigeminal y terminan en el asta dorsal de la médula. Si bien todas las fibras ingresan en el asta dorsal lo hacen en distintas áreas. La mayoría ingresa para formar el haz ventrolateral de la raíz dorsal (Figura 6). Se desplazan a través de las fibras Ab que responden a estímulos no dolorosos, como vibraciones y sensaciones táctiles. Se destaca que un 30% de las fibras C ingresan a través de la raíz ventral. Una vez que ingresaron a la médula espinal las raíces nerviosas se bifurcan en ramas ascendentes y descendentes, que pueden ingresar al asta dorsal uno o dos segmentos por arriba o por debajo del segmento original (Figura 6). Figura 6. Vías sensitivas. Las vías nociceptivas rápidas están en rojo y las lentas en verde. Las vías inhibidoras descendentes están en azul. Elaborado sobre el contenido del artículo de Steeds C. Modulación del dolor El asta dorsal de la médula es el sitio donde se efectúa la sinapsis entre las fibras aferentes primarias y las neuronas de segundo orden. Es el sitio donde se producen las interacciones complejas entre los fenómenos excitatorios y los inhibidores. El asta dorsal se divide en láminas que están muy conectadas entre sí. La lámina II también se conoce como la sustancia gelatinosa. Las fibras C terminan en la lámina II y las fibras Ad lo hacen en las láminas I y V. Las fibras Ab (sensación táctil y vibraciones), ingresan directamente a la médula a través del asta dorsal y sin hacer sinapsis forman las columnas dorsales en la médula que dan ramas colaterales al asta dorsal, que termina en varias láminas (III-V). Existen tres tipos de neuronas de segundo orden: neuronas nociceptivas específicas: responden selectivamente a estímulos dolorosos de umbral alto y se encuentran en las láminas I y III; neuronas de rango dinámico amplio: responden a una gama de estímulos sensoriales y se encuentran en las láminas V y VI; neuronas de umbral bajo: sólo responden a estímulos inocuos, como el táctil; A nivel de la médula espinal el pasaje de la información del dolor desde la periferia a las zonas centrales del encéfalo está controlado por varios mecanismos que se describen en la Figura 7. Figura 7.Neurotransmisores y sus mecanismos de acción. 5-HT: 5-hidroxitriptamina; SNC: sistema nervioso central; NMDA: N-metil-D-aspartato. Elaborado sobre el contenido del artículo de Steeds C. El cerebro es el territorio principal del procesamiento somatosensorial. Los axones que se desplazan por la parte lateral y medial de los cordones espinotalámicos, terminan en los núcleos lateral y medial, respectivamente y desde allí, las neuronas se proyectan hacia las cortezas somatosensoriales primaria y secundaria, la ínsula, la corteza cingulada anterior y la corteza prefrontal. Estas zonas desempeñan diversas funciones en la percepción del dolor y también interactúan con otras áreas del cerebro, como son el cerebelo y los ganglios basales. Hasta hace poco estas dos últimas zonas se consideraban relacionadas exclusivamente con funciones motoras. Vías descendentes del dolor Estas vías participan en la modulación del dolor; sus principales neurotransmisores son la 5-HT y la noradrenalina. En el tronco encefálico existen dos zonas importantes involucradas en la reducción del dolor: la sustancia gris periacueductal y los núcleos del rafe magnus. Sustancia gris periacueductal La sustancia gris periacueductal es la porción de materia gris localizada alrededor del acueducto del cerebro. Es activada por endorfinas y opioides y produce efectos analgésicos. La sustancia gris periacueductal recibe estímulos del tálamo, el hipotálamo, la corteza y el cordón espinotalámico. Sus neuronas excitan las correspondientes de los núcleos del rafe magnus que a su vez envían impulsos en dirección descendente hacia la médula espinal para bloquear la transmisión del dolor en las neuronas de las astas posteriores. Núcleos del rafe magnus Es la denominación que se le otorga a los agregados celulares (de neuronas) que conforman la columna medial del tallo encefálico (Figura 8). La serotonina es el principal neurotransmisor de las neuronas de estos centros y sus axones hacen sinapsis con las neuronas situadas en la lámina II del asta dorsal de la médula. La estimulación de este núcleo produce una importante analgesia. Se considera que la serotonina liberada por estos núcleos activa interneuronas inhibidoras con mayor poder aún que la noradrenalina y por lo tanto bloquea la transmisión del dolor. Las neuronas del tronco encefálico pueden controlar la transmisión nociceptiva mediante: acción directa sobre las neuronas del asta dorsal de la médula; inhibición de las neuronas excitatorias del asta dorsal; estimulación de las neuronas inhibidoras. Figura 8. Ubicación de los núcleos del rafe magnus en el tronco enfefálico. DOLOR VISCERAL A diferencia del dolor somático, el dolor visceral es de localización, imprecisa o difusa debido a la baja densidad de nociceptores viscerales, menor número de fibras aferentes con escasa representación en la corteza cerebral. A semejanza del dolor somático, las fibras que transmiten el dolor visceral, comparten los mismos cordones en la médula espinal. El dolor visceral se caracteriza por: ser de tipo cólico; se acompaña de manifestaciones gastrointestinales y del sistema nervioso autónomo; se produce por distensión, inflamación o isquemia. Tipos anormales de dolor En algunas ocasiones la señal del dolor puede estar alterada, como ocurre en el dolor neuropático causado por una alteración motora, sensitiva o autónoma. El paciente manifiesta dolor espontáneo en ausencia de estímulo periférico desencadenante. El dolor neuropático tiene algunas características, como la alodinia que es una sensación dolorosa ante un estímulo inocuo y la hiperalgesia o dolor de intensidad exagerada con respecto al estímulo. El dolor neuropático puede ser el resultado del daño en el sistema nervioso central o periférico y en la práctica los síntomas y signos pueden ser los mismos, independientemente de la zona dañada. Cuando se corta o se daña una fibra Ad o C, ésta trata de repararse por sí misma, pero en lugar de restaurarse en la forma original se origina una protuberancia o neuroma alrededor del axón dañado. El neuroma puede generar actividad eléctrica espontánea debido a la distribución y propiedades alteradas de los canales iónicos. También puede haber generación de impulsos ectópicos a nivel de los ganglios de las raíces dorsales. Estos nociceptores periféricos se caracterizan por poseer bajo umbral de descarga, aumentar su respuesta ante el estímulo doloroso y generar respuesta ante estímulos no dolorosos (alodinia).   Participación del sistema nervioso simpático El sistema nervioso simpático puede participar en algunas situaciones dolorosas, como el síndrome de dolor regional complejo y es responsable de la causa y del mantenimiento del dolor. La lesión de una extremidad del cuerpo puede producir un procesamiento anormal de la información en la médula, que a su vez produce una descarga simpática alterada en la extremidad lesionada. El resultado es el dolor neuropático que a menudo es resistente al tratamiento y se producen los siguientes cambios: regulación anormal de la vasculatura; edema anormal, pérdida de la coloración de la piel; alteraciones en la sudoración; cambios de temperatura; alteraciones tróficas; reducción de la actividad motora en el miembro afectado.       Sensibilización central Después de una lesión nerviosa se producen cambios en el asta dorsal de la médula, como reducción de la inhibición local de los neurotransmisores GABA y de la glicina y también se produce la muerte de neuronas inhibidoras. Paralelamente, hay un fortalecimiento de las conexiones sinápticas excitatorias. Los axones aferentes desarrollan actividad ectópica y aumenta la descarga a las neuronas del tracto espinotalámico. Este proceso involucra cambios mediados por el NMDA, las neuroquininas y el óxido nítrico. El resultado es el descenso del umbral para las señales del dolor. Además se produce un reordenamiento en la estructura del asta dorsal como respuesta a la lesión. Se degeneran las terminaciones de las fibras C en la sustancia gelatinosa (lámina II) y las fibras Ab (sensibilidad táctil), que habitualmente están localizadas en las láminas III y IV, se desplazan o invaden la lámina II. Esto explicaría el fenómeno de alodinia. También se producen cambios a nivel supraespinal. Después de la lesión, hay una redistribución geográfica y reorganización en las cortezas somatosensorial y motora. Como consecuencia de la amputación se inhiben las neuronas sensitivas y el territorio es invadido por las neuronas vecinas que representan a un sitio anatómico diferente. Esto explicaría el fenómeno del miembro fantasma. Bibliografía International Association for the Study of Pain. 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